[发明专利]一种甘露六烟酯的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甘露六烟酯的精制方法，属医药化学领域。

背景技术

甘露六烟酯又名甘露醇烟酸酯，化学名称为六吡啶-3-羧酸己六醇酯，英文名称为Mannityl Nicotinate，分子式C₄₂H₃₂N₆O₁₂，其结构式如下：

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甘露六烟酯是一种心血管药物，具有扩张血管与降低血脂作用，临床用于治疗冠心病、脑血栓、动脉粥样硬化、高血压、高血脂症。甘露六烟酯与同类药物——肌醇烟酸酯和山梨醇烟酸酯比较，在体内比其它两者更易水解、药效发挥更快，并且还能缓解烟酸本身的强烈扩张末梢作用产生的颜面潮红和胃肠不适等副作用。随着世界和中国老龄化现象越来越严重，甘露六烟酯作为高效降压降血脂药物，属于老年人最为需求的抗肿瘤药物、心血管药物、减肥药三类药品范畴，市场前景非常广阔。

甘露六烟酯的生产工艺是将烟酸在吡啶、三乙胺等碱性溶剂中与三氯氧磷或氯化亚砜进行反应，再与甘露醇进行反应得到甘露六烟酯粗品，粗品经过脱色精制得到甘露六烟酯精品。甘露六烟酯的现有精制方法主要为以下两种：粗品在N,N-二甲基甲酰胺中溶解、脱色、过滤，滤液减压浓缩得到产品；粗品在纯化水或醇类溶剂中酸性条件下溶解、脱色、过滤，滤液加碱中和析出得到产品。

上述两种甘露六烟酯精制方法都有局限性：用N,N-二甲基甲酰胺进行精制，存在产品在该溶剂中溶解度不大，导致溶剂用量大，同时高沸点的N,N-二甲基甲酰胺容易引起产品中溶剂残留超标，而且该溶剂对操作人员的肝功能、肾功能毒害较大；中国专利CN102964298A采用将甘露六烟酯粗品在纯化水中加盐酸溶解、脱色、过滤后用碳酸钠水溶液中和析出的技术方案进行精制，该精制工艺避免使用N,N-二甲基甲酰胺，但在粗品制备过程中与中和析晶过程中产生的氯化物等盐类物质会包裹在产品中，产品的最终质量检测会出现氯化物、溶液色检测项卡边、甚至超限而再次返工精制的现象，同时存在产品颗粒较细、物料发粘导致离心困难、离心过程中母液带料损失较大、包裹在产品中的盐类难以洗净、精制收率偏低仅为88%左右；中国专利CN103819399B采用将甘露六烟酯粗品在醇类溶剂中加硫酸或盐酸或醋酸溶解、脱色、过滤后用钠盐或片碱或氨水中和析出的技术方案进行精制，该精制工艺同样是采用前述酸溶脱色、加碱析出的原理进行精制，不同的是在加酸溶解过程添加了醇类溶剂、并且需要多次精制过程（包括一次脱色精制和三次不加炭精制）才能得到甘露六烟酯产品。该技术方案同样会遇到中和析料过程中伴随产生盐类物质从而导致其包裹在产品中难以洗净、产品氯化物和溶液色指标检查卡边所致的成品质量波动；析出产品颗粒较细和物料发粘导致离心困难、离心过程中母液带料损失较大；多次精制致使精制收率低下仅73%左右。

基于上述原因，有必要开发一种提高甘露六烟酯纯化收率以及改善产品氯化物和溶液色的精制方法。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种甘露六烟酯的精制方法，具体包括以下步骤：

将甘露六烟酯粗品加至三元溶剂体系中，升温回流至全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液常压浓缩蒸发，得甘露六烟酯精品。其中三元溶剂体系为氯化烷烃/水/醇体系，三元溶剂体系由下述组分组成：70～85体积%的氯化烷烃，5～10体积%的水和10～25体积%的醇，在该情况下，在所述范围内选择的比例必须合计为100体积％。

三元溶剂体系中氯化烷烃选自二氯甲烷或三氯甲烷，醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；

在本发明的一个实施方案中，使用二氯甲烷、水和乙醇作为三元溶剂体系，在该三元溶剂体系中优选使用比率为75：10：15体积份的二氯甲烷：水：乙醇。然而，应当理解，使用任何适宜的体积份比率将会实现相同的效果。

将甘露六烟酯粗品加至二氯甲烷/水/乙醇三元溶剂体系中，升温回流至全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩蒸发，得甘露六烟酯精品，三元溶剂体系包含比率为75：10：15体积份的二氯甲烷：水：乙醇。

在本发明的一个实施方案中，使用二氯甲烷、水和甲醇作为三元溶剂体系，在该三元溶剂体系中优选使用比率为80：5：15体积份的二氯甲烷：水：甲醇。然而，应当理解，使用任何适宜的体积份比率将会实现相同的效果。

将甘露六烟酯粗品加至二氯甲烷/水/甲醇三元溶剂体系中，升温回流至全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩蒸发，得甘露六烟酯精品，三元溶剂体系包含比率为80：5：15体积份的二氯甲烷：水：甲醇。