[发明专利]一种分子间环化合成喹啉衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种分子间环化合成喹啉衍生物的方法，该方法是在含氧气氛中，芳基乙酮、苯胺及二甲基亚砜，在铁盐和/或亚铁盐催化剂存在下一锅反应，得到喹啉衍生物；该方法丰富了喹啉衍生物种类，为药物合成提供更多中间体，且原料来源广、步骤简单、反应条件温和、收率高，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种喹啉衍生物的合成方法，特别涉及一种由芳基乙酮、苯胺类化合物和二甲基亚砜在铁盐和/或亚铁盐催化作用下通过空气氧化一步反应生成喹啉衍生物的方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术

喹啉类化合物作为一种重要的N-杂环精细化工原料，在医药、农药、香料、食品、染料、合成饲料添加剂、植物生长素等方面有着广泛的应用。喹啉类化合物广泛存在于自然界中，但是从自然界中分离提纯不仅操作步骤繁多、分离装置繁杂，能耗大，工艺成本较高，环境污染严重，如：喹啉最早是可从煤焦油的洗油或萘油中提取。萘油馏分和洗油馏分用稀硫酸洗涤，得到硫酸喹啉盐基溶液，用蒸气蒸去除中性油等杂质，再用碱或氨分解。分离出来的粗喹啉及其同系物经脱水后，用高产蒸馏塔精馏，切取沸程为237.5-239.5℃的馏分段，可以得到含喹啉83％、异喹啉15％的粗喹啉。

目前，喹啉类化合物的合成方法成为科研者研究的热点，早期在工业上合成喹啉最有代表性的方法有Skraup合成法，以芳胺、浓硫酸、甘油与温和氧化剂一起加热，甘油在高温下受浓硫酸作用脱水为丙烯醛，再与苯胺缩合为二氢喹啉，最后经氧化得到喹啉，该反应存在的缺点是要在浓硫酸环境中及高温条件下进行，反应条件苛刻，产率并不高。另外比较常见的方法为Combes法，采用芳香胺与β-二酮在酸性环境中缩合为喹啉环，如以芳胺与1,3-二羰基化合物缩合得到β-氨基-烯酮，再进一步在浓硫酸的作用下进行环合，得到喹啉衍生物，该方法受底物影响比较大但，如芳胺环上有吸电子基团存在时，会使苯环上电子云密度降低，从而不利于亲电取代反应的进行，另外二羰基化合物的必须为对称结构才能获得单一的产物。

由于喹啉类化合物具有广泛的用途，近年来发展了很多种的合成方法。如中国专利(CN102134219 A)和(CN 102070521 A)均公开了一种喹啉衍生物的制备方法，具体公开在有稀土催化剂存在条件下，由取代苯胺与α,β不饱和的醛、酮或酯类化合物反应，制得目标物(反应如下反应式1)；或者是在在碘或碘化物催化下，于酸性离子液体中，通过苯胺或苯胺类衍生物与α、β-不饱和醛、酮进行环化反应，即得喹啉衍生物(反应如下反应式2)；该方法存在的缺点采用的烯酮化合物本身价格昂贵，且需要用到昂贵的稀土金属等催化剂，生产成本较高。如中国专利(CN103554020A)公开了一种合成喹啉衍生物的新方法，具体是在有机溶剂中，用亚胺与炔作为底物，在铁催化条件下反应得到喹啉类化合物，(反应如下反应式3)；该方法采用的底物亚胺稳定下差，且需要在密闭反应条件下反应，收率也不高。中国专利(CN 106380463 A)公开一种合成喹啉衍生物的方法，具体公开芳香族胺、吸电子炔烃、酮，按1mmol芳香族胺在催化剂三氟甲磺酸铜和添加剂三氟甲磺酸作用下反应，得到喹啉化合物(反应如下反应式4)，该方法需要采用超腐蚀性的三氟甲磺酸，对设备要求高，不利于工业化生产。现有技术中的方法都存在一些明显的缺陷，会限制这些方法在工业化生产中的应用。

反应式1：

反应式2：

反应式3：

反应式4：

发明内容

针对现有的合成喹啉衍生物的方法存在的缺点，本发明的目的是在于提供一种由芳基乙酮和苯胺及二甲基亚砜在铁盐和/或亚铁盐催化作用下通过氧气氧化一步反应生成喹啉衍生物的方法，该方法丰富了喹啉衍生物种类，为药物合成提供更多中间体，且原料来源广、步骤简单、反应条件温和、收率高，有利于工业化生产。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种分子间环化合成喹啉衍生物的方法，该方法是在含氧气氛中，式1芳基乙酮、苯胺及二甲基亚砜，在铁盐和/或亚铁盐催化剂存在下一锅反应，得到式2喹啉衍生物；