[发明专利]靶向黑色素瘤的显像剂及其制备方法与应用在审

专利信息
申请号: 201711024167.1 申请日: 2017-10-27
公开(公告)号: CN109721533A 公开(公告)日: 2019-05-07
发明(设计)人: 兰晓莉;柳轻瑶;许晓东;夏晓天;胡帆 申请(专利权)人: 华中科技大学同济医学院附属协和医院
主分类号: C07D213/81 分类号: C07D213/81;C07B59/00;A61K51/04;A61K31/44;A61P35/00
代理公司: 北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙) 11535 代理人: 刘元霞
地址: 430000 湖北*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 显像剂 黑色素瘤 靶向 黑色素瘤细胞 制备 放射性标记化合物 特异性靶向 药代动力学 诊疗一体化 分子探针 早期诊断 肿瘤部位 肿瘤细胞 亲和力 肾脏 无创 代谢 肝脏 射线 应用 杀死 体内 滞留 肿瘤 发射 申请 治疗
【说明书】:

本申请属于放射性标记化合物领域,具体涉及到一种靶向黑色素瘤的显像剂及其制备与应用。本发明的式I化合物可作为显像剂,特别是靶向黑色素瘤的显像剂。所述化合物在体内/外特异性靶向黑色素瘤细胞,对肿瘤部位亲和力高,且具有显像剂滞留明显和理想的药代动力学特征。此外,本发明的式I化合物在靶向黑色素瘤细胞的过程中,具有代谢速度快,特别是肝脏和肾脏清除速度较快的优点,可以作为一种无创的分子探针用于黑色素瘤早期诊断及分期。最后,本发明式I化合物中的131I发射的β射线可杀死肿瘤细胞用于抑制或治疗肿瘤,特别是黑色素瘤细胞,达到诊疗一体化效果,

技术领域

本申请属于放射性标记化合物领域,具体涉及到一种靶向黑色素瘤的显像剂及其制备方法与应用。

背景技术

恶性黑色素瘤(Malignant Melanoma,MM)是一种起源于黑色素瘤细胞的恶性肿瘤,恶性程度极高,具有高度的转移能力。常可侵犯到真皮组织,扩散到淋巴系统,血流和身体的其他部位,如肺、肝脏,脑和骨等器官。其预后及生存率与临床分期密切相关。患有Ⅰ期和Ⅱ期黑色素瘤的患者可以通过手术切除,且5年生存率达到90%以上。然而,患有Ⅲ期和Ⅳ期黑色素瘤的患者往往对现有治疗方式产生抵抗,预后很差,仅仅6~9个月的中位生存期且3年生存率也只有10~15%。因此,早期诊断和准确的临床分期对于改善恶性黑色素瘤患者预后及优化治疗显得尤为重要。

18F-FDG是目前使用最为广泛的核素显像剂,已被用于晚期黑色素瘤的分期评价。但遗憾的是,其对于Ⅰ期和Ⅱ期恶性黑色素瘤患者淋巴结转移灶的敏感性不高。同时,18F-FDG PET/CT也未能成功探测到位于肺,肝和脑部直径小于1cm的转移灶。此外,在感染灶或炎症病灶的非特异性摄取所造成的假阳性限制了其在黑色素瘤诊断中的应用。因此,开发具有高选择性和特异性的探针势在必行。

临床研究发现,90%以上的黑色素瘤患者的瘤体内都有黑色素的生成,因而黑色素成为黑色素瘤成像和治疗的具有吸引力的靶点之一。目前,苯甲酰胺类及其衍生物探针与黑色素特异性结合能力强,被认为是近年来最具有应用前景的一类靶向黑色素瘤探针但是,其缺点依然是肝脏清除速度慢,摄取较高,这样不利于腹部病灶的准确探测。因此,很有必要对其结构进一步改善和修饰以期降低在肝脏部位的摄取。

发明内容

为改善上述问题,本发明提供如下式I化合物:

其中,X选自CH或N;

n选自0以上的整数,例如0~20的整数;

m选自1以上的整数,例如1~4的整数,如1、2、3或4;

R1、R2可以相同或不同,彼此独立地选自H,或无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团:C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基;

每一个R3相同或不同,彼此独立地选自Rb或Rf,条件是至少有一个R3为Rf

每个Rm可以相同或不同,彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN,或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团:C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基;

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