[发明专利]一种白藜芦醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种白藜芦醇的合成方法，属于天然产物合成技术领域。

背景技术

白藜芦醇是一种具有抗病及多种保健功能、有益于人类健康的非黄酮类多酚化合物。目前市售的白藜芦醇多时从天然植物中提取分离得到的，但是考虑到成本高，植物资源有限等的缺点，这几年来多白藜芦醇的化学合成方法的开发有了很大的进展。白藜芦醇合成的关键是两个苯环的偶联反应，即二苯乙烯骨架的合成。此外还要考虑到顺反异构的问题。主要有Wittig(维蒂希)反应，Wittig-Horner(维蒂·霍纳)反应，Perkin(普尔金)反应和Heck(赫克)反应等。下面为具体的合成路线。

1.Wittig反应：通过Wittig试剂如磷叶立德等与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃。此方法合成白藜芦醇操作简便，但产率较低，且有产物存在顺反异构两种构象。

反应方程式1潘华君等合成白藜芦醇的路线

2.Perkin反应：指芳香醛与酸酐在同酸酐对应的酸的羧酸钠盐、钾盐的存在下进行缩合反应，生成β芳芳丙烯酸类化合物。该反应温度较高，得到的是顺式产物，需通过立体构型转换才能得到单一反式的产物白藜芦醇。

反应方程式2 Solladle等合成白藜芦醇的路线

3.Heck反应：由Heck和Mizoroki在20世纪70年代发现的，通常是由一个不饱和卤代烃和一个烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的一个反应。由于其可构建双键，因此被应用于白藜芦醇的合成中。

2002年，Guiso等使用了一种新的方法合成白藜芦醇，利用3，5-二乙酰氧基苯乙烯与对乙酰氧基碘苯发生Heck发应，然后水解即可，总收率达到了70％。2003年，Merritt等以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料经过乙酰基保护和活化成酰氯后，与对乙酰氧基苯乙烯在醋酸钯和NEM条件下缩合，然后脱去乙酰基得到白藜芦醇，总产率53％。

反应方程式3 Guiso等合成白藜芦醇的路线

Heck反应因具有高的反式立体选择性，较高的收率，而且反应条件温和，操作简单等优点逐渐成为白藜芦醇合成中的首选关键步骤。但因Heck反应所需的两个中间体价格十分昂贵，也成为了Heck反应被限制使用的重要原因！因此我们在合成自藜芦醇中，设计了一条使用价格低廉的原料去合成Heck反应所需的两个昂贵的中间体，进而合成了白藜芦醇。选用了Heck反应作为关键步骤，设计了如下所示合成路线。

而本发明涉及一种具有二苯乙烯骨架化合物的制备方法，特别是一种反式二苯乙烯类化合物的制备方法。反式二苯乙烯类化合物的天然来源十分有限，使得对其进行生物活性研究和应用开发受到一定限制，因此对反式二苯乙烯的合成路线和方法进行研究显得十分重要，成为了人们关注的热点。而通过Heck反应合成白藜芦醇得到单一的反式结构也成为了重要的合成途径，具有较好的发展前景。

发明内容

以3，5-二甲氧基苯甲酸为原料，经酰氯化反应生成3，5-二甲氧基苯甲酰氯(12)；12又经酰胺化反应生成3，5-二甲氧基苯酰胺(13)；13经Hofmann(霍夫曼)降解反应生成3，5-二甲氧基苯胺(14)；14经桑德迈尔反应生成3,5-二甲氧基碘苯(15)；15与对甲氧基苯乙烯(23)反应生成3,5,4'-三甲氧基二苯乙烯(31)，31脱甲基化最终生成白藜芦醇(1)，总收率为23.3％。相对其他方法，此方法路线所用试剂廉价易得，后处理简单，使用价格低廉的原料去合成Heck反应所需的两个昂贵的中间体。为白藜芦醇的合成提供了一条新的合成方法。

技术方案

1.中间体3,5-二甲氧基碘苯15的合成

2.中间体对甲氧基苯乙烯23的合成

3.终产物白藜芦醇1的合成