[发明专利]异硫蓝均相氧化合成方法及其合成的异硫蓝

说明书

本发明提供了一种异硫蓝均相氧化合成方法，以酸性蓝为原料，用四价铈盐为氧化剂，在酸存在下以水或者水和其它溶剂的混合溶剂为溶剂，氧化酸性蓝得到异硫蓝，该反应在‑10~10 ℃进行，脱乙基杂质小于0.15%，避免使用昂贵的氧化剂氧化银，以及危险试剂高锰酸盐以及重铬酸盐，更加绿色环保。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种异硫蓝均相氧化合成方法及其合成的异硫蓝。

背景技术

异硫蓝是一种重要的癌症诊断试剂，其结构式为：

该化合物主要用作淋巴管描绘的对照试剂，尤其作为癌症的诊断试剂作用明显。

异硫蓝，别名提纯专利兰紫，是三芳基甲烷类染料。异硫蓝注射液(1％)普遍用在一种称作淋巴结标记的绘制程序中，是一种辅助的淋巴系造影术，可以通过注射区域绘制目测淋巴系统，其已经高频率用于乳腺癌病人的淋巴结标记定位。同时，由于比放射性元素锝99M硫胶体更加廉价和安全，异硫蓝作为引导手术切除癌细胞的使用逐渐增长。

APICORE公司的专利US 7,662,992、US 8,969,616、US 9,353,050、US 2016/0221936采用非均相合成方法，以酸性蓝为起始原料，氧化银为氧化剂，合成异硫蓝。这条路线的优点是步骤比较简单，适合于工业化生产，得到的产品纯度不低于99.5％。

主要缺点为：1、氧化银价格比较昂贵；2、银是重金属对环境影响比较大。

该工艺路线为：

Aurobindo公司的专利IN 2012CH3509采用非均相合成方法，以酸性蓝为起始原料，二氧化锰为氧化剂，合成异硫蓝。该路线采用柱层析的方法纯度异硫蓝，不利于放大生产。

INNOVASSYNTH公司的专利US 7,534,911采用均相氧化方法，以酸性蓝为起始原料，重铬酸铵为氧化剂，合成异硫蓝。

该路线优点为；1、重铬酸铵比较便宜；2、反应条件较温和。

但具有一些比较大的缺点：1、重铬酸铵对环境影响比较大；2、专利对于产品的纯化和纯度没有提及；3、氧化过程中产生大量脱乙基杂质难以纯化。

Optimus公司的专利IN 2014 CH2658，IN 2014 CH00263以及DISHMAN公司的专利IN 2014 MU03879都采用均相氧化方法，以酸性蓝为起始原料，高锰酸钾或者三氧化铬为氧化剂，合成异硫蓝。但高锰酸钾或者三氧化铬容易产生过度氧化杂质，反应液纯度低于80％，对产品的纯化造成很大困难。

综上所述，现有制备异硫蓝的工艺均有明显的缺点。US 7,662,992、US 8,969,616、US 9,353,050、US 2016/0221936采用非均相合成方法，以氧化银为氧化剂，而氧化银价格比较昂贵，并且银是重金属对环境影响比较大；美国专利US20060224003和印度专利IN-2012CH03509采用了重铬酸盐或者二氧化锰为氧化剂，容易产生过度氧化杂质，对环境影响也比较大；美国专利US4330476采用四氯苯醌/NO/NO₂/空气体系作为氧化剂，气液两相反应，用到了一氧化氮和二氧化氮，对环境污染比较大。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种异硫蓝均相氧化合成方法及其合成的异硫蓝。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

异硫蓝均相氧化合成方法，其反应式如下所示，

包括如下步骤：以酸性蓝为原料，四价铈盐为氧化剂，在酸存在下，以水或水和其它溶剂的混合溶剂为溶剂，氧化酸性蓝得到异硫蓝。