[发明专利]多段进料式反溶剂喷射结晶器及其喷射结晶方法

说明书

本发明是一种多段进料式反溶剂喷射结晶器及其喷射结晶方法，该结晶器为竖直设置的管式结晶器，在所述管式结晶器的上部设有主管入口(1)，从上到下沿主管壁的不同高度位置处开有对称分布的小孔或者狭缝(2)，相同高度位置的小孔或者狭缝(2)的周围设置有缓冲室(3)，每一个缓冲室设置有侧进料口(4)，在所述管式结晶器的下部设有主管出口(5)。将杂环类有机药物颗粒、无机盐或者氧化物、硝基类含能材料的颗粒P溶解于良溶剂S配置成一定浓度的溶液体系A，采用管式结晶器对粗品颗粒P进行重结晶，溶液体系A和不良溶剂快速混合，不断形成晶核并继续生长，最终在喷射结晶器的出口得到含有细颗粒P的悬浮液。通过本方法得到的颗粒产品具有粒径大小及分布可控、粒径分布窄等优点。

技术领域

本发明涉及一种通过反溶剂喷射结晶制备粉体产品的技术，属于工业结晶技术领域。

背景技术

从溶液中析出晶体的方法主要有冷却结晶法、溶剂蒸发结晶法和反溶剂法，其中反溶剂结晶法具有操作简单容易实现的特点在工业生产中有着广泛的应用。反溶剂结晶操作主要包括滴加结晶法和喷射结晶法两种。

滴加结晶法通常在搅拌釜中进行，将溶解有晶体的溶剂滴加至反溶剂中，边加边搅拌以促进混合，如专利CN 106188071 A披露了一种先将溶有HNIW的溶剂滴加至反溶剂中，再将大量反溶剂滴加至溶液中制备得到了表面比较圆滑的大颗粒HNIW晶体。专利CN105085552 A披露了将溶有比阿培南粗品的甲酸水溶液中滴加反溶剂得到了比阿培南精品。专利CN 103145594 A披露了将氟苯尼考溶解于甲醇后，再滴加至含稳定剂的水溶液中，制得了氟苯尼考微晶体。但由于采用釜式反应器，滴加过程存在着混合时间过长、混合不充分的问题，并且不同时间滴加的物料所处的结晶条件也有所不同，这将直接影响晶体产品的质量和应用。

喷射结晶法是通过喷射反应器促进溶剂与反溶剂之间的快速混合，混合时间尺度往往在亚秒级，可快速产生均一分布的的过饱和度场，且过饱和度较大，能够产生粒度较小并且粒径分布均匀的晶体产品。例如专利CN 103172476 A披露了一种将溶有LLM-105晶体的溶剂通过带有微孔的喷管垂直喷入装有反溶剂的水池型超声波震荡器，从而制得了亚微米级的LLM-105颗粒产品。专利CN 103467217 B披露了一种通过溶剂-反溶剂对撞射流结晶方法，制备了棒长在2～3μm的立方短棒状LLM-105晶体。专利CN 1871007 A披露了一种通过撞击流反应器，制备得到了粒度小于100μm的无菌阿立哌唑产品。

本发明提出一种多段进料式反溶剂喷射结晶方法。具体采用具有毫秒级混合时间的多段喷射混合器作为结晶反应器，通过多段进料控制不同结晶段的过饱和度大小调节最终实现晶体产品尺寸大小可控，同时保持粒度分布均匀。

发明内容

技术问题：本发明的目的是提供一种多段进料式反溶剂喷射结晶器及其喷射结晶方法，主要用于解决现有常用的反溶剂结晶技术中结晶过程速度慢、过饱和度分布不均、结晶产品粒径大小不可控、粒径分布宽等问题。与现有技术相比，采用具有毫秒级混合时间的喷射结晶器，实现含有溶质的溶剂与反溶剂在毫秒级时间尺度内快速混合结晶，从而产生较大的、分布均一的过饱和度分布，同时多段进料控制不同结晶段的过饱和度大小，以制备粒径分布窄、粒径大小可控的晶体颗粒产品。

技术方案：本发明的一种多段进料式反溶剂喷射结晶器为竖直设置的管式结晶器，在所述管式结晶器的上部设有主管入口，从上到下沿主管壁的不同高度位置处开有对称分布的小孔或者狭缝，相同高度位置的小孔或者狭缝的周围设置有缓冲室，每一个缓冲室设置有侧进料口，在所述管式结晶器的下部设有主管出口。

其中，

所述的管式结晶器主管横截面为圆形或多边形。

所述的管式结晶器的小孔或狭缝匀分布于所述管式结晶器的管壁周围形成一组，每组小孔或狭缝优选的个数为2-6个。

所述的管式结晶器管壁上开的小孔或者狭缝有多组。