[发明专利]一种注射用地加瑞克冻干粉针及制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用地加瑞克冻干粉针及制备工艺。

背景技术

前列腺癌近年的发病率日益增加，已成为病死率位居前列的男性肿瘤类型。欧洲2006年的发病率为约0.11％，美国2008年前列腺癌的发病人数为186320，死亡人数为28660，死亡率15.4％。研究表明，睾酮水平同前列腺癌增值速度成正相关，若睾酮不与可在大多数前列腺癌患者表达的雄性激素受体的结合，癌细胞就会发生凋亡。促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂及GnRH受体拮抗剂均可用于控制睾酮水平。

地加瑞克，为一种GnRH受体拮抗剂，2008年12月24日经FDA批准在美国上市，商品名为Firmagon，是Ferring Pharmaceuticals公司开发的粉针剂。适应症为用于治疗晚期前列腺癌。

地加瑞克为促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物，可逆性抑制垂体GnRH受体减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放。地加瑞克通过抑制对前列腺癌细胞持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。以激素治疗前列腺癌来降低睾酮浓度的初期却造成睾酮浓度激增，此初始刺激该激素受体可暂时性促进肿瘤生长而不是抑制它，而地地加瑞克则不会。Ⅲ期临床研究显示，地加瑞克降低睾酮浓度的效果至少可与亮丙瑞林储库型控释注射剂(Lupron Depot)相媲美，而且降低睾酮浓度在统计学上显著加快。在治疗的第3日，地加瑞克组96％达到去生殖腺的睾酮浓度，亮丙瑞林组效果为0％。第14日，地加瑞克组99％达到去生殖腺的睾酮浓度，亮丙瑞林组为18％。在临床研究中，前列腺特异抗原(PSA)浓度可作为监测的第2个疗效判断终点。使用地加瑞克两周后降低PSA64％，1月后85％，3月后95％，在治疗的整个1年中始终抑制PSA。副作用表现为：注射部位反应(如疼痛，红斑，肿胀，或硬结)，潮热，体重增加，血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶(GGT增加)。

来自比利时法语区鲁汶大学的Bertrand Tombal和来自德国柏林本杰明·富兰克林医疗中心的Kurt Miller对来源于2328例不同国家的前列腺癌患者的荟萃分析研究发现，与接受促黄体生成素释放激素激动剂相比，接受醋酸地加瑞克治疗的患者，总体生存率明显上升，前列腺癌的症状控制得到改善，骨折概率降低，肾脏以及泌尿系统的不良反应减少，还可显著降低心血管事件的风险。

地加瑞克是用于抗前列腺癌的第二代GnRH受体拮抗剂，与GnRH受体激动剂及其它GnRH受体拮抗剂相比有其独特优点。通过快速、有效、维持睾酮抑制来控制前列腺癌的发展和生长速度，本品对前列腺特异性抗原(PSA)水平的快速控制可以延长患者的存活时间，其耐受性至少与目前标准治疗药物相当，克服了其他GnRH抑制剂的缺点，不会引起睾酮波动，且无引起严重的全身性的不良反应，所以在未来有可能发展成为一线药物，为前列腺癌的治疗提供了新的选择。

地加瑞克化学名为D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘)-D-内酰胺-4-氯-D-苯丙氨酰基-3-(3-吡啶)-D-内氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4S)-六氢-2，6-双氧-4-嘧啶]羰基]氨基]-L-苯丙酰基-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙酰胺基-L亮氨酰基-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰(基)，分子量1692，分子式C₈₂H₁₀₃N₁₈O₁₆Cl，结构式如下：

地加瑞克能快速、持久的控制睾酮水平来抑制前列腺癌的发展，并且耐受性与目前上市药物相当。随着中国社会老龄化加快，前列腺癌的发病逐年提高，地加瑞克的市场潜力巨大。

目前上市的地加瑞克制剂为冻干制剂，规格为80mg和120mg两种，地加瑞克在注射进入人体之后，会与体液作用形成原位凝胶型药物储库，持续释放药物达一个月之久。但是其不仅会在体内形成凝胶，在体外水溶液中同样会形成凝胶状结构，这就使其冻干制剂难于制备，根据FDA发布的药品说明书记载，该冻干制剂用水溶解时，仅可以轻轻摇动，使其溶解，稍有用力，便会形成凝胶，从而无法使用，溶解后，需要在1小时内使用，如果过期同样会形成凝胶。

从侧面说明，地加瑞克冻干制剂冻干前的中间体，仅能够维持约1个小时的稳定性，过期将形成凝胶，从而无法冻干。这就为制剂的中间体控制提出了挑战，即需要在中间体制备完成后，1小时内检测各种参数，以确认中间体是否合格，之后进行冻干。

针对地加瑞克冻干制剂，现有技术的解决方法简述如下：