[发明专利]一种促性激素释放激素受体拮抗剂及其在子宫内膜异位症中的用途

说明书

本发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其作为促性激素释放激素受体拮抗剂，及其在制备治疗男性女性性激素相关疾病的药物或药物组合物中的应用，本发明公开的化合物对促性激素释放激素受体具有显著的活性，具有广泛的应用前景。

技术领域

发明提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，作为促性腺激素释放激素抑制剂，本发明公开的化合物对性腺激素释放激素的显著抑制活性。

背景技术

子宫内膜异位症(endometriosis)是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，发病率达10％，并呈上升趋势，该病以痛经、盆腔疼痛及不孕为主要特征，严重影响女性的生殖健康和生活质量。据估计，全球有1.76亿女性受子宫内膜异位症的困扰。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入盆腔异位生长。目前对此病发病的机制有多种说法，其中被普遍认可的是子宫内膜种植学说。本病多发生于生育年龄的女性，青春期前不发病，绝经后异位病灶可逐渐萎缩退化。

子宫内膜异位症的主要病理变化为异位内膜周期性出血及其周围组织纤维化，形成异位结节，痛经、慢性盆腔痛、月经异常和不孕是其主要症状。病变可以波及所有的盆腔组织和器官，以卵巢、子宫直肠陷凹、宫骶韧带等部位最常见，也可发生于腹腔、胸腔、四肢等处。

GnRH(促性腺激素释放激素)是下丘脑脉冲式分泌的十肽激素，通过垂体门脉与垂体前叶促性腺细胞表面的特异性高亲和力GnRH-R结合，促进性腺激素——卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)——的合成与分泌，从而维持正常的生殖系统功能。

垂体GnRH-R的作用机制为：GnRH——GnRH-R——G蛋白——磷酸酯酶C——第二信使(肌醇、二酰甘油)——蛋白激酶(PKC、PKA、MAPK)和细胞内钙离子池流动；GnRH还激活PLA2、PLD、MAP激酶途径，对细胞膜外信号传导至核内及促性腺激素的转录调节发挥作用。

GnRH拮抗剂可以抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平，成为治疗子宫内膜异位症的有效靶标，目前已上市的GnRH拮抗剂有西曲瑞克和加尼瑞克，均为多肽，虽然疗效好，但需要注射。小分子口服GnRH拮抗剂，如Abbvie的Elagolix和Kissei的OBE-2109均取得了较好的临床效果。但仍需开发安全性更好活性更高的小分子口服GnRH拮抗剂。

发明内容

本发明提供一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，

其中，R¹，R²独立地为氧原子，硫原子；

R³选自氢，甲基，环丙基。

本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括下列化合物，

本发明所述化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，作为促性激素释放激素受体拮抗剂，在制备治疗男性女性性激素相关疾病的药物或药物组合物中的应用。

具体实施方式：

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：

本发明按照文献CN1819829提供的类似试验方案，制备到化合物1，ESI-MS：m/z：646.7[M+H]⁺。

生物测试结果：按照文献CN1819829提供的GnRH拮抗活性研究方法，化合物1的GnRH受体拮抗剂的Ki值为3nM。