[发明专利]低取代羟丙基纤维素、其生产方法和固体制剂

说明书

提供一种具有良好压缩性和防裂顶性能的低取代羟丙基纤维素(L‑HPC)及其他。具体地，提供羟丙氧基含量为5～16重量％，长纤维颗粒的体积分数为20～40％，短纤维颗粒的体积分数为26～60％，并且短纤维颗粒的体积分数大于长纤维颗粒的体积分数的L‑HPC；包含该L‑HPC的固体制剂。还提供一种用于生产该L‑HPC的方法，包括以下步骤：将长度加权的平均宽度为10～25μm的粉末浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触；使碱性纤维素与环氧丙烷反应；用酸中和存在于反应产物中的碱金属氢氧化物，以沉淀出粗制低取代羟丙基纤维素，而不存在溶出部分或全部反应产物的步骤。

技术领域

本发明涉及作为崩解剂或粘合剂添加到药物或食品领域中的固体制剂的低取代羟丙基纤维素，该低取代羟丙基纤维素具有良好的压缩性和防顶裂(capping)性能。

背景技术

作为药品、健康食品等的固体制剂由于其中所含的崩解剂吸收水并且在其中膨胀而崩解。崩解剂的实例包括低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其钙盐、淀粉及其衍生物。

特别是在制药领域中，缺乏稳定性的新开发的药物的数量在增加，从相互作用的角度来看，其添加剂是有限的。在这种情况下，低取代羟丙基纤维素被广泛用作非离子型崩解剂或粘合剂，并且可被认为是优选的添加剂。

作为药品或食品的固体制剂的剂型之一的片剂是通过将粉末压缩成预定形状而获得的固体制剂。片剂具有诸如处理容易的优点。特别是在药物领域中，片剂的产量为药物总产量的约50％。因此，片剂是最普及的剂型。

片剂可以通过例如干式直接压片法、干式制粒压片法、挤出制粒压片法或湿式制粒压片法来生产。干式直接压片法是将药物、赋形剂等的混合物直接压片成片剂的方法。干式直接压片法比湿式制粒压片法更为有利，因为干式直接压片法可以省略制粒、干燥和上浆步骤，从而使工艺简单，并且使生产成本大大降低。另一方面，与湿式制粒压片法相比，干式直接压片法更可能引起诸如药物含量不均匀、片剂重量变化和压片麻烦等问题。压片麻烦是指在压片过程中发生的麻烦，并且压片麻烦的典型例子包括粘住、粘合和顶裂。特别地，顶裂是片剂的一部分分离形成帽的压片麻烦。顶裂不仅导致异常的外观，而且还导致药物含量减少，因此应当防止顶裂。

已知一种通过将醚化反应产物分散在含酸的水中来控制纤维形式的颗粒的量的方法，其中酸的量为中和全部量的碱所需的量的5～80％，以溶解其中低取代羟丙基纤维素的一部分(JP 51-063927A)。通过上述方法生产的低取代羟丙基纤维素由于纤维颗粒之间的缠结而具有良好的压缩性，从而可以在干式直接压片或湿式制粒压片方法期间防止顶裂。

还已知一种通过中和醚化反应产物中存在的全部碱而不溶解低取代羟丙基纤维素的一部分并且进行压实研磨来减少纤维形式的颗粒的量的方法(JP 2008-133432A)。通过该方法获得的低取代羟丙基纤维素具有良好的流动性，并且尽管缺乏纤维形式的颗粒，其压缩性还是优于JP 51-063927A的低取代羟丙基纤维素的压缩性。

发明内容

然而，当将JP51-063927A或JP2008-133432A中描述的低取代羟丙基纤维素用于干式直接压片等时，由于压缩性不足而可能发生顶裂。因此，需要进一步提高压缩性。

本发明是为了克服上述现有技术的缺点而完成的。本发明的目的是提供具有良好压缩性和防顶裂性能的低取代羟丙基纤维素。

为了实现该目的而进行了大量研究，结果本发明人发现，长纤维颗粒和短纤维颗粒的比例受到控制的低取代羟丙基纤维素显示出良好的压缩性和防顶裂性能，并且完成了本发明。

在本发明的一个方面，提供一种低取代羟丙基纤维素，其羟丙氧基含量为5～16重量％，并且基于动态图像分析将所有颗粒分为细颗粒、球形颗粒和由长纤维颗粒和短纤维颗粒组成的纤维颗粒，相对于所有颗粒的长纤维颗粒的体积分数为相对于所有颗粒的短纤维颗粒的体积分数为26～60％，并且短纤维颗粒的体积分数大于长纤维颗粒的体积分数，