[发明专利]一锅法制备联苯苄唑

说明书

本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一锅法制备联苯苄唑。本发明通过硼氢化钾还原4‑苯基二苯甲酮得到4‑苯基二苯甲醇，不经过处理，加入催化剂；4‑苯基二苯甲醇在催化剂作用下和咪唑反应得到联苯苄唑。本发明方法可以得到收率76%～82%的联苯苄唑。本发明工艺简单，步骤少，操作方便；无需特殊设备，适合工业化大生产；产品收率高，成本低，相对于其他工艺有明显改进。

一锅法制备联苯苄唑

（一）技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一锅法制备联苯苄唑。

（二）背景技术

联苯苄唑为咪唑类衍生物，抗菌谱广，对90％的致病真菌有抑制作用，能抑制多种皮肤真菌(如毛癣菌属、小孢子菌属)、酵母菌(如念球菌属、瓶形酵母菌、光滑球拟酵母菌)、霉菌(如曲霉菌属)和各种真菌(如球孢子菌属、芽生菌属、组织胞浆菌属)。联苯苄唑英文名：bifonazole，分子式C22H18N2，CAS号为60628-96-3。

目前，已有文献报道制备联苯苄唑工艺较多，主要有Bayer申请的德国专利2461406和美国专利4118487以及中国专利CN1809506等方法。概括起来有以下一些问题：1.步骤相对较多，每步需要后处理，影响最终收率；2.原料有污染大的亚硫酰氯；3.使用了较大量的溶剂；4.有需要特殊设备，工业化难度大。

（三）发明内容

本发明克服了现有技术存在的不足，提供了一种一锅法制备联苯苄唑。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种一锅法制备联苯苄唑，其特征在于：通过硼氢化钾还原4-苯基二苯甲酮得到4-苯基二苯甲醇，不经过处理，加入催化剂；4-苯基二苯甲醇在催化剂作用下和咪唑反应得到联苯苄唑。

一锅法制备联苯苄唑具体包括以下步骤：

（1）向反应釜中加入咪唑，4-苯基二苯甲酮，硼氢化钾，水，升温至120-160℃保温1-4小时；

（2）继续向反应釜中加入催化剂，升温至180-220℃保温1-3小时；

（3）降至室温，滴加入盐酸和甲苯，搅拌10分钟，分层；水层调PH值到9-10，压滤，滤饼用乙腈重结晶。得到收率76%～82%的联苯苄唑。

其中，4-苯基二苯甲酮与硼氢化钾的摩尔比为1:（1～4）。

其中，4-苯基二苯甲酮与咪唑的摩尔比为1:（2～8）。

其中，催化剂质量与4-苯基二苯甲酮的质量比为1:（5～10）。

其中，催化剂为溴化铵或氯化铵。

其中，步骤（1）中保温温度为120-160℃，保温时间为1-4小时。

其中，步骤（2）中保温温度为180-220℃，保温时间为1-3小时。

本发明以4-苯基二苯甲酮为主要原料，在一锅里制备出联苯苄唑，有益效果有：

1.工艺简单，步骤少，操作方便。

2.工艺更加环保，通过引入溴化铵或者氯化铵，避免了使用氯化亚砜等污染大的原料。

3.反应不另加溶剂，用本身过量的咪唑做溶剂。

4.生产无需特殊的设备，就用普通的搪瓷反应釜，适合工业化大生产需要。

5.收率高，成本低。总收率可达到76%～82%。

（四）具体实施方式

实施例1：