[发明专利]香草醛交联壳寡糖单胍盐酸盐在制备抗氧化药物中的应用

说明书

本发明公开香草醛交联壳寡糖单胍盐酸盐在制备抗氧化药物中的应用，以壳寡糖产品为原料，以过氧化氢和浓硫酸的双重作用下对氧化得到的三氧化硫脲为胍基化试剂，以香草醇为交联剂，在微波条件下进行液相合成反应，得到由香草醛交联的带有单胍基团的壳寡糖盐酸盐衍生物，再用乙醇多次洗涤至中性，最后将固体放入真空干燥器内于40～80℃下干燥至物料含水量小于0.5％～10％。本发明方法具有简便易行，副反应少等优点，同时将胍基和交联结构引入生物兼容性好的壳寡糖中，使得壳寡糖的生物活性、稳定性和溶解性均得到了显著提高，表现出在制备抗氧化药物中的应用。

技术领域

本发明属于生物化学及医药领域，更加具体地说，具体涉及一种新型壳寡糖衍生物—香草醛交联壳寡糖单胍盐酸盐及其微波合成方法和在制备抗氧化药物中的应用。

背景技术

壳寡糖，化学名称为β-1,4-寡糖-葡萄糖胺，是壳聚糖经物理、化学或酶降解得到的聚合度为2～20的低分子量产物，是自然界中唯一带有正电荷的碱性氨基寡糖。壳寡糖的分子量小，易吸潮，溶解性好，具有防腐抑菌、调节人体pH值等作用，可生物降解，无毒，不会引起过敏的独特优势，其逐渐成为具有潜在应用价值的生物活性材料。然而，壳寡糖分子上的氨基(-NH₂)或羟基(-OH)间氢键的相互作用使得壳寡糖不溶于普通有机溶剂，其应用受到限制。因而，考虑通过化学改性，在壳寡糖的重复单元上引入不同基团，改善壳寡糖的溶解性，赋予壳寡糖更多的功能。目前，国内外的研究大多集中在改进壳寡糖的制备工艺上，对于壳寡糖本身改性的研究较少。在进行对壳寡糖改性时，一般是壳寡糖结构上的氨基和羟基参与反应，进行酰化、酯化、醚化、羧基化、烷基化、金属盐、胍基及接枝共聚反应等。其中壳聚糖的胍基化改性近几年更是成为研究中的热点。胍类化合物是一类广泛存在于自然界中兼具多种生物活性的化合物，指含有NH₂C(＝NH)NH-基团的化合物或其衍生物。国内外已有一些关于壳聚糖胍的研究，但有关壳寡糖胍的研究则相对较少。Richard F.Stockel最先提出了用一系列氰基胍对壳聚糖结构上游离氨基进行胍基化的设想，反应在酸性介质中进行，要求壳聚糖的脱乙酰度高于50％，粘度低至可以扩散进入混合反应试剂中，进而获得高转化率的壳聚糖胍(Stockel R F.Aminosaccharide biguanides:US,US 5637681A[P].1997.)。潘志信等对壳聚糖中的氨基用三氧化硫脲进行胍基化，合成了甲壳胍盐，合成方法简单，成本较低，但只研究了其吸湿与保湿性(潘志信.甲壳胍的合成及吸湿保湿性能[J].应用化学,2003,20(4):376-378.)。杜予民等利用不同分子量的壳聚糖与甲脒磺酸反应得到壳聚糖胍亚硫酸氢盐衍生物，再在与盐酸反应，得到壳聚糖胍盐酸盐，因其结构中含多个氨基，且孤基质子化后得到一个非常稳定的胍离子，具有更广的抑菌活性和抗菌范围(杜予民,胡瑛,胡振.壳聚糖胍盐衍生物及其制备方法[P].湖北：CN1944467,2007-04-11.)；如果将不同分子量的壳聚糖与双氰胺反应，得到的是壳聚糖双胍盐酸盐，与壳聚糖相比，具有更好的水溶性与抗菌性(杜予民,胡瑛.壳聚糖双胍盐酸盐及其制备方法和用途[P].湖北：CN101033264,2007-09-12.)。与壳聚糖相比，壳寡糖分子量较低，能完全溶于水，生物活性高，在基础上引入胍基基团，由于其稳定的胍离子，能够使之在较大pH值范围内保持正电性，既能克服壳聚糖水溶性差的问题，又能改善胍本身分子量小、不稳定的缺点，进一步提高产物的生物活性。

目前，糖基胍类化合物的合成主要是以双氰胺、甲脒磺酸和氰胍等为胍基化试剂反应，此方法的优点是一步反应、操作简便、条件温和、转化率高，缺点是反应环境一般为盐酸水溶液，产物为混合物不好提纯，后处理困难，而且为提高反应程度，胍基化试剂需大大过量，更为目标产物的分离增加了难度。因此，就目前的工艺而言，其大多以混合物水溶液的形式用于纺织品的后整理等，显然无法应用于生物医药行业。