[发明专利]作为TRKA激酶抑制剂的N-吡咯烷基、N′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物

权利要求书

1.一种式I化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型；

R^a、R^b、R^c和R^d为H；

X为O；

R¹为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；

R²为H；

环B为Ar¹；

Ar¹为任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的苯基；

环C为

R³为Ar²；

Ar²为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基；

R⁴选自以下结构：

和

R⁵为(1-6C)烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为CH₃-O-CH₂CH₂-。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中Ar¹为任选地被一个或多个卤素取代的苯基，所述卤素独立地选自氟和氯。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R³为苯基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的环B和所述-NH-C(＝X)-NH-部分呈结构C中示出的反式绝对构型：

6.一种药物组合物，其包含如权利要求1至5中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

7.如权利要求1至5中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自由TrkA介导的疼痛；具有TrkA失调的癌症；和与TrkA途径相关的炎症/炎性疾病。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物用于治疗由TrkA介导的疼痛。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述疼痛为慢性疼痛。

10.根据权利要求8所述的用途，其中所述疼痛为急性疼痛。

11.根据权利要求8所述的用途，其中所述疼痛为炎性疼痛、神经性疼痛、与癌症相关的疼痛、与手术相关的疼痛或与骨折相关的疼痛。

12.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物用于治疗具有TrkA失调的癌症。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述TrkA的失调包括野生型TrkA的过表达，导致TrkA基因融合的染色体易位或倒位，TrkA蛋白的删除、插入或突变中的一种或多种，或剪接变体，其中所述表达蛋白为删除一个或多个残基而产生TrkA激酶的组成型活性的TrkA的可选剪接变体。

14.根据权利要求13的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性胶质母细胞瘤、急性骨髓性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌和胃癌。

15.如权利要求1所定义的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗由TrkA介导的疼痛、具有TrkA失调的癌症或与TrkA途径相关的炎症/炎性疾病。