[发明专利]一种瑞舒伐他汀钠的合成方法

说明书

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钠的合成方法，包括如下步骤：5‑溴甲基‑4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶与三巯基均三嗪在氢氧化钠催化下反应得到物质A；然后经氧化剂作用氧化得到物质B；再与(4R‑Cis)‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯在氢化钠催化下反应得到物质C；最后经盐酸脱保护，氢氧化钠水解得到瑞舒伐他汀钠。本发明原料廉价易得，路线新颖，原子经济性好，绿色环保，反应条件温和可控，操作方便简单，纯化处理简单，适合工业化生产，立体选择性好，收率高，制备得到的瑞舒伐他汀钠纯度好。

技术领域

本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钠的合成方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种抗高血脂症药，属HMG-CoA还原酶抑制剂，由英国阿斯利康公司研发成功，适用于治疗多种脂质异常，包括高胆固醇血症、混合性脂质异常症和单纯高甘油三脂血症。瑞舒伐他汀钙是目前上市降血脂药物中降脂作用最强、调脂功效最全面的他汀类药物，比目前世界公认疗效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白胆固醇和提高高密度脂蛋白的作用，并且具有更好的耐受性、副作用更低和独特的药代动力特征，瑞舒伐他汀钠是瑞舒伐他汀钙的前体，因此，研究瑞舒伐他汀钠的合成路线具有重要意义，瑞舒伐他汀钠的结构式如下：

综述现有的文献报道，目前关于瑞舒伐他汀钠的合成路线主要有以下几条：

路线一，欧洲专利EP0521471披露了全取代嘧啶醛与手性C6侧链Wittig试剂进行Wittig烯化反应、脱保护、非对映选择性还原，水解程艳制备瑞舒伐他汀钠，其合成路线如下：

该路线侧链起始原料价格较为昂贵，脱保护使用HF酸对设备腐蚀较大，除此之外，在还原的过程中使用了易燃易爆的甲氧基二乙基硼，对接的立体选择性不理想，给工业化生产带来困难，该路线的成本也高。

路线二，世界专利WO0049014披露了全取代的Wittig-Hornei与手性的C6侧链醛酯通过Wittig-Hornei反应、脱保护、水解成盐制备瑞舒伐他汀钠，其合成路线如下：

该路线Wittig-Hornei反应在极低温度-75℃下进行，反应条件较为苛刻，对接的立体选择性不理想，不利于大规模工业化生产。

路线三，专利WO2004052867披露了以全取代嘧啶醛与手性C6氰基侧链Wittig试剂进行烯化反应、脱保护、非对应选择性还原水解成盐制备瑞舒伐他汀钠的方法，其合成路线如下：

该路线侧链获得困难且价格昂贵，反应条件苛刻，对接的立体选择性不理想难以实现工业化生产。

路线四，世界专利WO2006076845披露了一种以全取代嘧啶醛与氰甲基磷酸二乙酯进行烯烃化反应，再经还原、催化不对称Mukaiyuma-Aldol缩合，非对映选择性羰基还原、水解制得瑞舒伐他汀钠的方法，其合成路线如下：

该路线采用了两步还原使得路线较为复杂，另一方面该路线中用到的双烯烃二硅醚难以制得，对接的立体选择性不理想，使得该路线工业化生产意义不大。

路线五，中国专利CN102219780披露了全取代嘧啶醛与手性C6四氮唑砜酯通过茱莉亚烯烃化反应、芳核亲核取代胺化反应、脱保护成盐制备瑞舒伐他汀钠，其合成路线如下：

该路线虽然对接的立体选择性得到了很好的解决，但是侧链难以获得，反应的原子经济性差，且烯烃化反应温度为-60℃，对设备要求较高，使得该路线的工业化生产困难。