[发明专利]壳寡糖双胍衍生物在制备治疗脂代谢紊乱药物中的应用

说明书

本发明公开壳寡糖双胍衍生物在制备治疗脂代谢紊乱药物中的应用，称取壳寡糖与盐酸于四口瓶，并在微波装置中搅拌反应，之后按照原料配比加入双氰胺水溶液，使用盐酸调节溶液pH，继续在微波装置中搅拌反应。反应结束后，对混合溶液进行醇沉，烘干，研磨，得到壳寡糖双胍衍生物。本发明生产效率高，操作工艺简单，反应过程清洁环保，产品性能好。该衍生物经灌胃给药，可明显降低其血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和游离脂肪酸(FFA)水平，升高高密度脂蛋白(HDL)水平，有明显的改善脂代谢紊乱的作用，且与单独使用二甲双胍相比效果更佳。

技术领域

本发明属于药学领域，更加具体地说，涉及一种壳寡糖双胍衍生物的微波合成制备方法及其在改善脂代谢紊乱方面的应用。

背景技术

随着现代研究的深入，对代谢综合征发生机制的认识已从“胰素抵抗-血糖”中心论转向以“脂代谢紊乱”为中心。“糖尿病脂毒性学说”认为脂代谢异常可以引起胰岛素敏感组织的脂沉积，从而致使胰岛素敏感组织功能的异常,发挥其脂毒性作用。另外，脂代谢紊乱及脂质异常沉积还可以促进免疫细胞及固有细胞分泌大量炎性因子以激活炎症通路。研究证实,超过50％的T2DM患者，在糖尿病初期即有以高甘油三酯(TG)为主的脂代谢异常及非酒精性脂肪肝。糖尿病的血脂异常既包括脂蛋白数量和质量的异常又包括脂蛋白代谢的紊乱。T2DM典型脂谱：主要以高密度脂蛋白(HDL)水平降低，总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)水平升高，小而密的LDL和HDL、餐后脂血症和过多的残粒堆积为特征。其中，低密度脂蛋白(简称LDL)，能对动脉造成损害，而高密度脂蛋白(简称HDL)主要由肝和小肠合成，是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，俗称“血管清道夫”。游离脂肪酸(FFA)是指血中非酯化的脂肪酸，是脂肪代谢的中间产物，也是人体主要能源物质之一，FFA的变化相比于血清中甘油三酯、总胆固醇能更敏感地反映机体脂代谢情况。FFA浓度渐渐升高，说明患者表现出严重脂代谢异常。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供壳寡糖双胍衍生物及其微波合成方法，将二甲双胍的结构引入到壳寡糖中，该产物既具有改善脂代谢紊乱功效，又具有天然性、安全性和独特的生物活性，且该方法生产效率高，操作工艺简单，反应过程清洁环保，产品性能好。

本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现：

壳寡糖双胍衍生物，以壳寡糖和双氰胺反应制备，以壳寡糖侧基NH₂和双氰胺在盐酸和微波条件下进行反应并形成与壳寡糖键接的双胍基团，如下化学式所示：

壳寡糖是自然界中唯一带有正电荷的碱性氨基寡糖，它的分子量小，溶解性很好，容易被生物体吸收利用，重均分子量为3000以下，优选1500—3000(KDa)，脱乙酰度在97％以上，优选97—99％。

壳寡糖双胍衍生物中，双胍取代度为40—60％，优选45—55％。

上述化学式中，m和n分别为壳寡糖中乙酰化单元和脱乙酰化单位的聚合度。

壳寡糖双胍衍生物的制备方法，按照下述步骤进行：将壳寡糖分散在盐酸中并在微波160W～560W条件下搅拌，进行第一步微波反应；之后加入双氰胺水溶液并使用盐酸调整反应体系pH值为1—2，继续在微波160W～560W条件下搅拌，进行第二步微波反应，以使壳寡糖和双氰胺反应制备壳寡糖双胍衍生物，具体如下式所示：

其中在第一步微波反应中，微波功率为300—400w，反应时间为3—7min，优选5—7min，搅拌速度为每分钟100—200转。

在第二步微波反应中，微波功率为300—400w，反应时间为10—20min，优选15—20min，搅拌速度为每分钟100—200转。

反应结束后，将反应液冷却至室温，对混合溶液进行醇沉，烘干，研磨，得到壳寡糖双胍衍生物粉末。