[发明专利]一种眼用缓释药物递送系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种眼用缓释药物递送系统及其制备方法，属于医药制剂领域。

背景技术

眼球在解剖学上分为眼球前段和眼球后段两部分，前段约占1/3，由角膜、瞳孔、虹膜、房水、睫状体以及晶状体组成；后段约占2/3，由玻璃体、视网膜、黄斑、视神经以及脉络膜、巩膜组成。上述任何一个部位的异常变化均会引起眼部疾病，其中视网膜静脉炎、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、年龄相关性黄斑变性、黄斑囊样水肿、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔等眼后段疾病是导致视力损伤的主要原因。目前，眼表给药和全身给药仍然是治疗眼部疾病的主要给药方式。然而，由于泪液屏障、角膜和结膜屏障的存在，使得眼表给药很难到达眼后段。全身给药受血液－房水以及血液－视网膜屏障的影响，需要大剂量多次给药才可能使治疗量的药物到达眼后段。为了显著提高玻璃体内药物浓度，眼周注射以及玻璃体内直接注射给药逐渐应用于眼部疾病的治疗，经过长期的试验和发展，目前玻璃体内注射已经成为一种公认的眼科疾病治疗手段。由于大部分药物在玻璃体内半衰期较短，因此需要反复注射才能维持玻璃体内药物浓度，达到治疗目的。由此带来的频繁给药不仅增加患者痛苦，降低患者顺应性，而且增加了眼内感染的风险。

为了降低玻璃体频繁给药带来的副作用，用于眼后段疾病治疗的缓释植入剂开始应用于临床。根据制备植入剂所用材料的不同，可将其分为非生物降解型和生物降解型。聚乙烯醇，乙烯醋酸乙烯共聚物和硅油是常用的非生物降解材料，1996年FDA批准澳大利亚pSivida公司开发用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎的更昔洛韦植入剂Vitrasert上市，2005年该公司开发的醋酸氟轻松植入剂Retisert获FDA批准上市，该制剂主要用于治疗非感染性葡萄膜炎。其中Vitrasert采用聚乙烯醇及乙烯醋酸乙烯共聚物作为控释材料，Retisert则利用聚乙烯醇和硅油控制药物释放。目前上述两种植入剂均授权于Bausch&Lomb公司。非生物降解型植入剂虽然能够显著延长药物释放时间，但是由于其无法降解，因此最终仍需手术取出。为了避免二次手术，生物降解型植入剂逐渐受到重视，其中羟丙甲纤维素、聚乳酸、聚羟基乙酸以及聚乳酸羟基乙酸共聚物是常用的可生物降解材料。目前已上市具有代表性的产品为Allergan公司的Surodex和Ozurdex，前者以聚乳酸羟基乙酸及羟丙甲纤维素为材料制备地塞米松植入剂，该制剂可以使地塞米松持续释放7－10天，主要用于白内障术后消炎的治疗；后者以聚乳酸羟基乙酸作为缓释材料，活性成分为地塞米松，通过玻璃体内植入治疗黄斑水肿及葡萄膜炎。

无论是非生物降解型还是生物降解型植入剂，均需采用手术或特殊的给药装置(如Ozurdex配有专用注射装置)才能将药物植入眼内。与常规注射液相比，植入剂虽然有显著的缓释效果，但是将药物植入眼内的过程却较注射液复杂，同时也给患者带来了一定痛苦。普通注射液或者注射用混悬液虽然可以很方便的将药物注入玻璃体内，但是由于普通注射液或者注射用混悬液具有较好的流动性，因此在玻璃体内容易扩散进而影响患者视力。基于上述原因，有必要开发一种既能采用普通注射器给药，又能够在注射部位聚集且能缓慢释放药物的液态药物制剂。中国专利申请200480023733.1中描述了药物溶解在聚乙二醇以及聚乳酸羟基乙酸共聚物中制备成原位凝胶，本发明研究发现，当药物以溶解状态存在于由聚乙二醇和聚乳酸组成的液态基质中时，药物几乎不再具有缓释特性，会在短时间内完全从载体中释放出来。因此无法达到缓释效果。

发明内容

针对上述技术问题，发明人提供了一种眼用缓释药物递送系统，由如下成份组成：

(1)具有生物相容性的液态基质、

(2)具有生物相容性的固态基质、

和(3)药物，其中所述的液态基质为聚乙二醇、甘油、丙二醇、丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯的一种或一种以上的混合物；所述的固态基质为：聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物的一种或一种以上的混合物；

所述药物：液态基质：固态基质的重量比例为1：(1-60)：(0.2-40)，优选1：(1-30)：(0.3-15)，更优选1：(1-20)：(0.5-10)，进一步优选1：(1-5)：(1-2)。

液态基质中的聚乙二醇为低聚聚乙二醇：为PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一种或一种以上的混合物。