[发明专利]一种烟酰胺类化合物、合成路线及其在制备抗过敏药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种烟酰胺类化合物式（Ⅰ）、合成路线及其在制备抗过敏药物中的应用。

背景技术

H₁受体表达于许多细胞类型中，包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经系统（CNS）神经元和淋巴细胞。H₁受体信号转导引起平滑肌收缩（包括支气管收缩）、血管舒张和增强的血管通透性、过敏及其它即发性过敏反应的特征。在中枢神经系统中，H₁受体活化与不眠有关。其活化还与皮肤和粘膜组织中的瘙痒和伤害感受有关。多年来，H₁受体拮抗剂的抗过敏及抗炎活性已被用于治疗急性和慢性过敏病症及其它组胺介导的病变，如发痒和荨麻疹。

目前批准使用的常见H₁受体拮抗剂药物包括：全身性药剂，如苯海拉明、西替利嗪（Zyrtec）、非索芬那定（Allegra）、氯雷他定（Claritin）和地氯雷他定（Clarinex），以及局部药剂，如奥洛他定（Patanol、Pataday、Patanase）、酮替芬、氮卓斯汀（Optivar，Astelin）和依匹斯汀（Elestat）。传统的用途已包括：过敏性疾病和反应（如哮喘、鼻炎及其它慢性阻塞性肺病）、眼病（如过敏性结膜炎）、过敏性皮炎以及不同病因的瘙痒。

发明内容

本发明涉及一种烟酰胺类化合物式（Ⅰ）、合成路线及其在制备抗过敏药物中的应用，

其中，R₁选自H、F或Cl，R₂选自H或Cl，R₃选自H或Cl。

进一步地，式（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂化合物。

进一步地，式（Ⅰ）的合成路线为

。

进一步地，所述的化合物式（Ⅰ）在制备抗组胺药物中的应用。

进一步地，所述的化合物式（Ⅰ）在制备抗过敏性疾病药物中的应用。

进一步地，所述的化合物式（Ⅰ）在制备抗哮喘药物中的应用。

更进一步地，所述过敏性疾病为瘙痒、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性皮炎或过敏性结膜炎。

进一步地，一种组合物，包括权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）及医学上可接受的辅料。

有益效果：

1.本发明所述的烟酰胺类化合物式（Ⅰ）为全新的骨架类型的组胺受体拮抗剂，属于首次公开，是一类活性较强的组胺受体拮抗剂，可以用于抗组胺药物、抗过敏性疾病药物深入研究与开发。

2.实验证明本发明所述的烟酰胺类化合物式（Ⅰ）可竞争性地与机体H₁受体结合而阻断组胺与H₁受体的作用，从而抑制组胺发挥生物学效应，起到抗过敏的作用。抗组胺活性筛选实验表明，该类化合物与阳性对照物地氯雷他定比较，具有较强的抗组胺活性，MTS法检测本发明化合物对RAW264.7细胞增殖活性的影响表明毒副作用低。

3.实验证明本发明所述的烟酰胺类化合物式（Ⅰ）在组胺所致哮喘的豚鼠中平喘作用优于地氯雷他定组。

4.本发明提供的制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简单等特点。

具体实施方式

实施例1N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-( 4-苯基噻唑基-5)-烟酰胺的合成

1、N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲烯基]-( 4-苯基噻唑基-5)-亚胺的合成

将4-苯基噻唑基-5-伯胺(10 mmol)和4-甲基哌嗪基-1-甲醛(11 mmol)溶于40毫升甲醇中，搅拌2小时，体系可以不进一步处理，直接进行下一步还原反应。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.89(s, 3H), 2.25(t, 4H), 3.59(t, 4H), 7.46-7.49(m, 3H), 7.59(s, 1H), 8.22(m, 2H), 9.01(s, 1H).LC-MS(ESI, pos, ion) m/z: 287[M+1].

2、N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-( 4-苯基噻唑基-5)-仲胺的合成