[发明专利](S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法

说明书

本发明涉及一种(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈的合成方法，将(S)‑N‑氯乙酰基‑2‑氨甲酰基吡咯烷和氯代乙酰氯在反应器中混合，进行脱水反应，得到目标产物(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈。本发明还涉及以L‑脯氨酰胺为原料合成目标产物(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈的方法。上述的合成方法操作简单、效率高、收率高、纯度高、成本低并且安全环保。

技术领域

本发明涉及维格列汀和阿拉格列汀关键中间体的合成领域，具体涉及(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法。

背景技术

维格列汀(化学名:(2S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，Vildagliptin)具有以下结构：

维格列汀系瑞士诺华制药公司研发的一种DPP-4抑制剂，主要用于治疗II型糖尿病。片剂规格为50mg。2007年9月28日，获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。其单独使用或者与二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且服用安全，耐受性好，不良反应少。

阿拉格列汀则是由日本兴和制药公司与日本三和化学研究所共同研发的DPP-4抑制剂，用于治疗II型糖尿病。于2010年6月首次在日本上市，上市剂型为25mg，12.5mg以及6.25mg片剂，具有以下结构：

而(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(IV)是合成维格列汀和阿拉格列汀的关键中间体。专利WO0034241，WO0196295，WO2004092127公开了该关键中间体的合成方法一。

方法一：

该方法以L-脯氨酰胺(II)为起始原料，先经过氯乙酰氯酰化，得到(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(III)，再经三氟乙酸酐或POCl₃/DMF组成的Vilsmeier试剂脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(IV)。该方法中中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(III)的极性和水溶性较大，分离纯化过程受到限制，不能得到固体产物，直接叠缩工艺脱水得到的产物不能保证产物的纯度。如果脱水试剂另外制备，再加入到主反应中，则操作相对繁杂。

Beilstein Journal of Organic Chemistry，2008，4报道了合成方法二。

方法二:

该方法以L-脯氨酸(V)为原料，先经过氯乙酰氯酰化，再用DCC/NH₄HCO₃方法得到(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(III)，最后经三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(IV)，三步反应总收率只有35.3％。该方法在改造羧基过程中使用DCC/NH₄HCO₃，导致收率低，且反应生成的脲难以除去，需要采用多次重结晶和柱层析的方法进行分离纯化，在工业生产上难以实现。

文献《化工中间体》，2012(2):44～47报道了合成方法三。

方法三:

该方法也以L-脯氨酸(V)为原料，先经过氯乙酰氯酰化，再用氯甲酸乙酯/氨解法得到(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(III)，最后经三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(IV)。该方法在改造羧基过程中使用氯甲酸乙酯/氨解法，但氨解过程中氯乙酰基的氯原子会同时氨解，所得产物不单一。

《化工中间体》，2012(2):p44～47同时报道了另外的一种合成方法。