[发明专利]口服降血糖多肽、其脂肪酸修饰衍生物以及用途

说明书

本发明涉及口服降血糖多肽、其脂肪酸修饰衍生物以及用途。该多肽的序列如SEQ ID NO.1所示。脂肪酸修饰衍生物的修饰位点为Xaa1、Xaa2、Xaa4之一或其任意组合。该多肽及其脂肪酸修饰衍生物可用于制备预防或治疗糖尿病的药物或药物组合物，或用于制备降血糖药物或药物组合物。与现有技术相比，本发明的多肽及其脂肪酸修饰衍生物具有针对更多种蛋白酶的酶解抗性，能更好地避免在胃肠道中被酶解失效，更加适宜作为口服降血糖药物。

技术领域

本发明涉及一种口服降血糖多肽、该多肽的脂肪酸修饰衍生物，还涉及它们的用途；该多肽及其脂肪酸修饰衍生物具有肠道主要蛋白酶酶解抗性，同时具有良好的肠道通透性；属于医药生物技术领域。

背景技术

糖尿病是一种由多病因所导致的以持续性高血糖为特征的终身性代谢类疾病，其并发症涉及心脑血管组织、肾脏组织、眼部、足部等多种组织器官，且一旦发生，很难逆转。从病理上，糖尿病可以分为两种：表现为胰岛素分泌能力降低或彻底丧失的I型糖尿病，表现为机体无法有效利用胰岛素的II型糖尿病。其中，II型糖尿病占目前患者总数的90％。预计到2025年，全球糖尿病患者总数将达到3亿，这不仅为患者本人带来生理和心理的双重负担，甚至有可能引发严重的社会问题。目前，传统的治疗模式一般包括饮食控制、小分子降糖药物以及外源性胰岛素摄入等阶梯式治疗。而胰高血糖素样肽-1受体激动剂药物在减少低血糖危象、保护并促进胰岛组织再生、体重控制及给患者带来心血管收益方面具有无可比拟的优势，但此类药物目前唯一有效的给药途径为皮下注射，这不仅给患者带来困难和疼痛，需要适当的技术与设备等，而且会严重的影响患者的依从性。

例如，胰高血糖素样肽-1受体激动剂药物艾塞那肽，它是一种从南美巨蜥蜴的唾液中分离发现、由39个氨基酸组成的直链多肽。艾塞那肽与哺乳动物分泌的胰高血糖素样肽1具有53％的同源性，它可以通过激活胰高血糖素样肽受体进而激活多种生理学功能：(1)葡萄糖依赖性促胰岛素释放作用；(2)刺激生长抑素释放来抑制胰高血糖素的分泌；(3)抑制胃壁细胞分泌胃酸，延长胃的排空；(4)增加饱足感，抑制食欲，降低能量的摄取；(5)增强胰岛β细胞功能并促进其增殖。艾塞那肽的注射型药物百泌达已于2005年经美国FDA批准上市，长效型注射液已于2012年在美国上市。

如前所述，给药途径极大限制了艾塞那肽的临床应用及患者的依从性。因此，口服给药作为目前应用最广，使用最方便的给药方式，已成为生物技术药物的持续努力方向。但由于生物技术药物口服利用度低，一直以来并未获得实用化的成果，目前仍未有可口服给药的相关生物技术药物上市，其主要原因在于两方面：1.生物技术药物多为多肽、蛋白等生物大分子，其分子量大，脂溶性较差，在肠道内难以吸收；2.肠道内存在大量蛋白酶，会迅速降解进入肠道的生物大分子，以至于肠道内的药物无法维持在治疗需要的浓度。亟待研发出既具有抗酶解特性，又具有良好肠道通透性的艾塞那肽类似物。

发明人在该领域已经获得了一些研究成果，其中包括申请日2013年12月17日、专利号CN201310694475.0、授权公告号CN103665148B的中国发明专利，该专利中涉及的可口服给药降血糖多肽是通过将Exendin-4氨基酸序列中第12、20和27位氨基酸进行非碱性氨基酸取代获得的。目前发明人在进一步研究中已获得了新的成果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：基于发明人的最新研究成果，提供一种口服降血糖多肽，具有良好的抗酶解特性。还提供该多肽的脂肪酸修饰衍生物，以及该多肽及其衍生物的用途。

本发明的主要研究过程如下：在前文所述发明专利中多肽的基础上，发明人继续通过氨基酸突变来减少可被肠道中蛋白酶降解的氨基酸位点，并筛选出一类具有胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶抗性的多肽；之后，通过一系列检测证明此类多肽可以通过口服途径给药，且具有明显的降糖活性。

本发明的技术方案如下：

一种口服降血糖多肽，其特征是，具有如下氨基酸序列：