[发明专利]一种手性磷酸催化合成轴手性苯胺吲哚的方法

说明书

本发明公开了一种手性磷酸催化合成轴手性苯胺吲哚的方法：以手性磷酸为催化剂，化合物1和化合物2反应：其中，R¹为氢；R²选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；R³表示任意的取代基，n表示1～4的整数，n为2以上时，所存在的2个以上的R³相同或不同；R⁴选自CO₂R、CONHR’，R为烷基或苄基，R’为烷基或苯基；R⁵表示任意的取代基，m表示1～4的整数，m为2以上时，所存在的2个以上的R⁵相同或不同。本发明的合成方法适用于多种酯的偶氮苯衍生物，以良好的收率、优异的对映体选择性获得了轴手性苯胺吲哚，而且反应条件温和。本发明方法为有机催化不对称芳基官能化开辟了新的途径。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体是一种手性磷酸催化合成轴手性苯胺吲哚的方法。

背景技术

芳基化是有机化学的基本反应，主要通过芳基亲电取代或过渡金属催化的芳基官能化来实现。在芳基亲电取代中，芳环作为亲核试剂，芳香硝化、卤化、磺化、酰化和烷基化等许多重要转化可以通过芳基亲电取代进行。相对而言，涉及芳基C-H裂解的芳基亲核取代研究得很少。过去十年，芳环作为亲电体在许多有用的转化中(比如过渡金属催化的芳基C-H活化)与不同的亲核试剂反应，但涉及芳基亲核取代的有机催化芳基化仍有待探索。

在这方面，Nicewicz及其同事开创了使用吖啶光有机催化来产生芳基C-H胺化和氰化的自由基阳离子中间体。

尽管偶氮基团是一系列过渡金属催化的芳基碳氢键活化反应的导向基团，包括卤化、氧合、芳基化、酰化、氨化、氨基烷基化、氨基羰基化和环化，然而，偶氮苯衍生物的有机催化芳基化还未有报道。因此，使用偶氮基作为活化剂和导向基团，与有机催化剂反应是一种新颖而重要的反应，可为开发不对称有机催化提供新的途径。

轴手性联芳基化合物普遍存在于天然产物和生物活性化合物中，并作为手性配体或有机催化剂起着重要作用。由于该结构的重要性，催化对映选择性构建联芳基骨架引发了研究者的兴趣并取得了很大进展。与此形成鲜明对比的是，对映选择性合成轴手性苯胺吲哚仍然面临着巨大挑战。因此，需要研究出新颖的对映选择性合成轴手性苯胺吲哚的方法。

发明内容

发明人认为通过在芳环上引入吸电子官能团能使得芳环贫电子，易于芳香亲核取代反应发生，而吸电子官能团可以通过有机催化剂与芳烃官能团以氢键或离子键作用的形式获得。偶氮二甲酸酯是一种常见的有机试剂，广泛应用于有机合成中，如Mitsunobu反应、Diels-Alder反应、Ene反应等。其参与的有机催化的不对称反应也被广泛报道，通过手性氢键或手性布朗斯特酸与偶氮作用，实现不对称诱导。发明人设想，偶氮苯衍生物在适当有机催化剂存在下，通过激活偶氮官能团，使得N＝N双键更加贫电子，由于N＝N与芳环的共轭作用，这种贫电子属性可直接影响芳环的电性，使得芳香亲核取代易于发生。经过研究发现，使用磷酸作为催化剂，萘-2-硫醇可以和偶氮苯衍生物1a发生反应，形成联芳基硫醚，这表明有机催化芳基亲核取代是合理和可行的。

在新发现的偶氮苯衍生物的有机催化芳基化的基础上，发明人设想手性磷酸能有效活化吲哚，在提高偶氮苯衍生物亲电性的同时，也能提高吲哚亲核性，进而使得芳香亲核过程顺利发生。具体而言，如下式所示，偶氮苯衍生物1’与2-取代的吲哚2’发生芳基亲核取代，得到中间体A。

如果R¹是H且R²是小的基团，进一步环化，经过β-氢消除、中心手性至轴向手性转化形成轴手性苯胺吲哚4’。在这种情况下，需要解决几个挑战：(a)寻找稳定的催化剂促使反应发生，更重要的是控制对偶氮苯衍生物的C/N化学选择性；(b)在亲核加成过程中寻找手性催化剂以控制对映体形成；(c)使用温和的反应条件来避免轴向旋转即外消旋化。