[发明专利]一种依格列汀中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依格列汀中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

依格列汀(通用名：EVOGLIPTIN，商品名为Suganon)，化学名为: (R)-4-((R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-(叔丁醇醚甲基)哌嗪-2-酮。依格列汀的分子量：401.42；CAS登记号：1222102-29-5；结构式为式1所示：

式1

依格列汀由韩国东亚制药公司研发。 2015年10月2日在韩国获韩国食品药品安全部（MFDS）批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，依格列汀是DPP-4抑制剂类药物, 用于治疗2型糖尿病。剂量规格：依格列汀5mg／片。

现有技术文献

非专利文献： 1 ：Lab. Invest., 2016, 96, 5, P547-P560；非专利文献2 ：Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21, 12, P3809-P12；

专利文献：CN102883721A和CN103922971B。

现有技术中，依格列汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种依格列汀中间体的合成方法。

技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物依格列汀中间体的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀中间体：

。

作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）经钯催化不对称烯丙位取代反应制得手性化合物（4）；手性化合物（4）经硼氢化－氧化反应制得化合物（5）；最后化合物（5）经氧化反应制得化合物（1），即所述依格列汀中间体。

作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）得钯催化不对称烯丙位取代反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃；所述化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:（1～2.0）；反应的催化剂为：氯化钯，双(二亚芐基丙酮)钯，四（三苯基膦）钯，1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-基亚(1,4-萘苯醌)钯二聚体，[1,3-双（二苯膦基）丙烷]二氯化钯，烯丙基氯化[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯，1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯，[1,3-双(二苯基膦)丙烷]-双(苄腈)-双-四氟硼酸钯(II)和[1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II),二氯甲烷复合物(1:1)中的一种或者几种；手性配体为：(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘，(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦和(S)-(-)-2, 2-双（二对甲苯基膦）-1,1-二联萘中的一种或者几种；催化剂与配体的摩尔比为1：1～1.2；催化剂与化合物（2）摩尔比为1：100～1000；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种；

作为优选，所述化合物（4）的硼氢化－氧化反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为-20℃～20℃；

作为优选，所述化合物（5）的氧化反应中：反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、丙酮、甲苯、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种；反应温度为20～80℃；

有益效果：相对于现有技术中依格列汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。

本发明依格列汀中间体HPLC的检测纯度的方法：

试验仪器：Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）。

色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。

流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷