[发明专利]一种聚电解质修饰的氧化石墨烯抗癌药物制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种聚电解质修饰的氧化石墨烯用于抗癌药物口服转运的药物制剂及其制备方法。

背景技术

GO是亲水性物质，其表面具有羟基，羧基和环氧基团以及大量的含氧极性基团，是亲水性材料，表面改性的GO可在高盐溶液和生理溶液中稳定。GO结构中的碳原子与药物结构形成稳定的化学键，所以通过π-π共轭和疏水相互作用可以吸附大量的生物活性分子。目前，研究重点是GO的生物相容性，GO与机体之间的相互作用的机制仍处于起步阶段。GO在机体内具体的生理机制尚待进一步研究，特别是作为抗癌药物的口服载体，其在胃肠道的稳定性、生物相容性等方面的探究具有非常重要的意义。

大多数纳米给药系统经口服后，由于空间阻塞或黏附性而被黏液层截留，然后随着黏液层的更新在数分钟至数小时内被清除，严重影响制剂在局部的滞留时间。因此，纳米粒子必须避免黏蛋白纤维网的空间阻隔，渗透并穿过黏液层，才能到达胃肠道表面。

以壳聚糖为代表的聚电解质是一种十分有效的肠道吸收促进剂。其作用机制可能是其阳离子部分与细胞表面的糖蛋白阴离子部分相互作用，或与上皮紧密连接内部的负电荷区相互作用，导致紧密连接蛋白的结构重组而打开紧密连接。这类聚电解质与生物膜的黏附一般靠的是弱的非共价键。最近，研究人员将聚电解质与半胱氨酸(CYs)结合，这些结合在聚电解质上的CYs能与黏膜糖蛋白的CYs富集区域形成共价键结合，与原来聚电解质相比，巯基聚电解质具有毒性小、酶活性抑制更强的黏膜黏附能力、口服后不易被消化道吸收、能长时间发挥吸收促进作用等特点。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚电解质修饰的氧化石墨烯用于抗癌药物口服转运的药物制剂及其制备方法，该方法操作简单，反应条件温和。能显著提高药物的载药率，稳定性好，起到了缓控释效果，借助PAA-CYs打开肠道黏膜上皮细胞间隙的紧密连接从而增加药物的细胞旁路转运，能够显著提高水溶性药物口服生物利用度。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种聚电解质修饰的氧化石墨烯抗癌药物制剂，在负载抗癌药物X的氧化石墨烯GO表面依次包裹带正电荷的聚烯丙基胺盐酸盐PAH及带负电荷的聚丙烯酸PAA和半胱氨酸CYs，得到所述的聚电解质修的氧化石墨烯抗癌药物制剂PAA-CYs/PAH-GO-X。

优选的，上述的聚电解质修饰的氧化石墨烯抗癌药物制剂，所述的抗癌药物X为平阳霉素(PYM)或阿霉素(DOX)或紫杉醇(PTX)或阿法替尼(AF)。

聚电解质修饰的氧化石墨烯抗癌药物制剂的制备方法，制备方法包括如下步骤：

1)搅拌下，将氧化石墨烯GO的PBS溶液滴加到抗癌药物X的水溶液中，超声将抗癌药物X负载到氧化石墨烯GO上，10000rpm离心，除去游离的药物沉淀物，复溶后冻干，得到GO-X；

优选的，超声反应时间为5-60min；按质量比，抗癌药物X:氧化石墨烯GO＝1:(0.2-2)；离心时间5-30min。

2)将GO-X水溶液加热至45℃，加入聚烯丙基胺盐酸盐PAH和缩合剂EDC，搅拌反应，获得PAH-GO-X；

优选的，GO-X水溶液的浓度为0.5-3mg/mL。

优选的，每200mg GO-X加入78mg PAH。

3)调节聚丙烯酸PAA水溶液的pH，加入缩合剂EDC(碳二亚胺)，20-35℃，搅拌下，逐渐加入半胱氨酸Cys，将所得反应物透析，除去过量CYs，冻干，得到PAA-Cys；

优选的，调节聚丙烯酸PAA水溶液的pH为3.5-4.5；每1mol聚丙烯酸PAA加入10-20mol的缩合剂EDC，1-4mol的半胱氨酸CYs。

优选的，透析采用的透析袋为Mw＝8000Da，透析时间为每2h更换透析介质，透析48h。

4)将PAA-CYs与PAH-GO-X混合，在搅拌下，滴加少量冰醋酸，溶解后，加入到维生素E琥拍酸酯反应液中，加热搅拌反应1h，之后室温反应12h，得聚电解质修的氧化石墨烯抗癌药物制剂PAA-CYs/PAH-GO-X。

优选的，每200mg GO-X加入78mg PAA-Cys。

上述的聚电解质修的氧化石墨烯抗癌药物制剂PAA-CYs/PAH-GO-X在制备抗肿瘤药物中的应用。