[发明专利]芍药内酯苷作为吲哚胺2,3‑双加氧酶（IDO）抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种芍药内酯苷(Albiflorin)的用途，更具体涉及芍药内酯苷作为吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的用途。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种细胞内含有亚铁血红素的酶，是肝脏以外唯一可以催化色氨酸代谢使其沿犬尿氨酸途径分解生成包括喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶。近年来研究已充分证明：IDO过活化通过降解色氨酸造成体内色氨酸缺失的微环境，进而可能会诱导癌症、抑郁症、阿尔茨海默症等多种与色氨酸缺失密切相关的疾病发生。

具体地，IDO活性的提高，可通过降解色氨酸切断T细胞的活化，使T 细胞的增殖受到抑制，从而介导肿瘤细胞逃避机体免疫系统的攻击，增加了机体发生癌症的几率。已有研究表明，目前公认的IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT)在体外能增强肿瘤细胞对T细胞的免疫刺激的敏感性，在体内的动物模型中能延缓肿瘤细胞的生长，增强化疗药物的抗肿瘤效果，而且对几乎所有的自发性肿瘤起抑制作用(Friberg M，et al.Int J Cancer，2002，101： 151-155.)。IDO抑制剂首先被用于肿瘤的免疫治疗。2015年11月，美国Incyte 制药公司披露，其研发的选择性IDO抑制剂Epacadostat和默沙东公司抗 PD-1单抗Keytruda联合使用在一个早期的临床试验中，显示了良好的疗效和安全性。

IDO的过活化，会影响色氨酸的正常代谢，诱发色氨酸代谢通路犬尿胺酸异常增多，喹啉酸水平的上调，研究证明该通路代谢异常与神经系统炎症和神经退行性疾病的发生密切相关，因此，IDO抑制剂可以用于治疗神经系统疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病症、抑郁症、脑梗塞等。在以Aβ-淀粉样蛋白为靶点研发的治疗AD药物折戟沉沙全面失败的背景下，研发IDO 抑制剂，将其用于预防与治疗IDO过表达致使色氨酸匮乏介导的阿尔茨海默症等神经退行性疾病，已成为全球研发AD药物新的关注点。

IDO的过活化，会影响色氨酸的正常代谢，促使血清素的合成代谢途径受到抑制，从而可能诱发抑郁症，因此，IDO也是医药界当下重点关注的抗抑郁新靶点。抑郁症发病机制至今不明，现有的抗抑郁药大多是在单胺假说的基础上研发的，用药的反应率只是50％～60％，且都有不同程度的副作用，据统计“连续接受6个月抗抑郁剂治疗的病人不到25％，有相当大的比例是因为性与睡眠的副作用而停用”(安德鲁.所罗门《忧郁》P085)由于存在着大量未被满足的医疗需求，人们一直在努力寻找新生物靶点、新作用机制的抗抑郁药物，其中IDO抑制剂是近年来全球医药界关注的重点。

临床慢性炎症反应中IDO的激活与抑郁障碍的发生密切相关，例如用 IFN-α治疗的慢性丙型肝炎(HCV)患者，在接受治疗期间抑郁症的发生率可高达25％至33％；伴生炎症的脑卒中患者，卒中后一年内抑郁障碍(PSD) 累积发病率为41.8％。关于炎症促使IDO活化导致抑郁障碍的作用机制有两种假说：一是色氨酸(TrP)的衰竭，造成5-HT能神经元功能障碍；二是犬尿胺酸(KYN)的神经元活化代谢物增加的毒性作用，造成NMDA过度激活与自由基的产生，引起中枢特定部位脑神经元病变。对于炎症致使IDO过活化诱导的抑郁症和与躯体病共病抑郁障碍，IDO抑制剂可能比百优解等 SSRIs药物更有疗效。针对不同病因和不同的生物靶点，对抑郁症进行靶向给药的精准治疗，是提高抑郁症疗效的一个方向。

发明内容

本发明的目的是提供一种芍药内酯苷(Albiflorin)的新用途，更具体涉及芍药内酯苷作为吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的用途；本发明还提供了芍药内酯苷作为吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，可用于制备预防或治疗由IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病的药物、食品、保健品、食品添加剂或营养补充剂，而由IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病包括癌症、抑郁症、阿尔茨海默症、帕金森症等疾病。

本发明所述的芍药内酯苷(Albiflorin)为单萜类化合物，其分子式为 C23H28O11，分子量为480.46，分子结构如式所示，是一种天然活性物质，来源于毛莨科植物白芍Paeonia lactiflora Pall或川赤芍Paeonia veitchii Lynch 的根、牡丹P.suffrsticosa Andrz的根。

根据本发明提供的用途，其中，式(I)所示化合物的药学上可接受的盐可以选自枸橼酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐中的一种或多种。