[发明专利]五层龙属植物中提取的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成方法

说明书

本发明属于化学合成领域，具体涉及五层龙属植物中提取的具有降糖活性的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成方法。该方法由商业途径购买的D‑葡萄糖经多步反应以克级别合成五层龙属植物中提取的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol。

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及五层龙属植物中提取的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol 克级别的全合成方法。

背景技术

锍鎓盐类天然产物neoponkoranol是从中药五层龙[Salacia reticulata]中发现的锍鎓盐类化合物，结构式如下：

研究发现，该天然产物可以通过抑制小肠黏膜刷状缘内α-糖苷酶从而呈剂量依赖型抑制蔗糖、麦芽糖和α淀粉诱导的小鼠血糖升高，而对于葡萄糖和乳糖无影响，最终发挥降血糖作用。见文献(a)Eskandari，R.；Kuntz，D.A.；Rose，D.R.；Pinto，B.M.Org.Lett.，2010，12，1632-1635.(b) Xie，W.；Tanabe，G.；Akaki，J.；Morikawa，T.；Ninomiya，K.；Minematsu，T.；Yoshikawa，M.；Wu，X.； Muraoka，O.Bioorg.Med.Chem.，2011，19，2015-2022.(c)Liu，D.；Xie，W.；Liu，L.；Yao，H.；Xu， J.；Tanabe，G.；Muraoka，O.；Wu，X.Tetrahedron Lett.，2013，54，6333-6336.(d)Liu，D.；He，W.； Wang，Z.；Liu，L.；Wang，C.；Zhang，C.；Wang，C.；Wang，Y.；Tanabe，G.；Muraoka，O.；Wu，X.；Wu， L.；Xie，W.Eur.J.Med.Chem.，2016，110，224-236.等。

通过文献研究发现，以往对于该天然产物的全合成，参与到关键偶合反应的两个片段均是由不同原料合成而来，而且反应效率并不够高，非常不利于后期的生物活性评价以及放大量制备。为了提高天然产物neoponkoranol的合成效率，我们试图通过一种全新的策略完成该天然产物的克级别制备。

发明内容

本发明的目的在于提供一种锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成方法，为进一步以该天然产物为先导物，对其进行结构修饰与改造，以及为其产业化制备打下基础。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

以市售D-葡萄糖为起始原料，经过三步反应以64％的产率得到关键的1，2-二醇中间体(3)。由该中间体出发，分别合成了参与偶合反应所需的五元硫糖片段和环氧片段：一方面，在二丁基氧化锡的作用下以对甲苯磺酰基对伯羟基进行选择性保护，后在DBU条件下与邻位羟基生成环氧中间体(5)作为参与偶合反应所需的片段之一；另一方面，参照文献的方法^[40]，从中间体3出发，在高碘酸钠与硼氢化钠的作用下选择性脱除仲醇，得到中间体6，加入5％的氯化氢的甲醇溶液，可以在脱除丙酮叉的同时将伯醇甲基化得到中间体7，用甲磺酰氯对两个裸露羟基进行保护，得到中间体8，不经纯化在DMF溶剂中，加入硫化钠，回流加热后再酸化就可以得到偶合所需的另一硫糖片段(10)。

值得一提的是，在使用同一中间体原料3对这两个片段进行合成的过程中，均无需经过柱层析分离，两者都能以较好收率得到，大大简化了实验步骤，提高了反应效率。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以D- 葡萄糖为原料的1，2，5，6位选择性丙酮叉保护反应，反应溶剂为DMF，反应试剂为2，2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸，反应温度为0℃-60℃，优选室温反应，反应时间为4小时至10小时，优选6小时。