[发明专利]一种具有光响应降解的瘤可宁前体化合物及其制备与应用

说明书

本发明公开了一种具有光响应降解的瘤可宁前体化合物及其制备与应用。本发明涉及一种具有光响应释放的瘤可宁纳米前体化合物、制备方法及其应用，所述前体化合物结构如式(I)所示。本发明的有益效果主要体现在：本发明的瘤可宁前药分子中含有光敏感基团，通过它与强疏水基团连接。此后以生物相容性良好的介孔氧化硅(MSNs)为载体，可以将疏水性的光响应瘤可宁前药分子吸附到MSNs的孔道中。在光照下，疏水性的前药分子可降解为亲水性的瘤可宁分子，便于从介孔氧化硅中逃逸，发挥药效。此种方法可实现药物的光控释放，以解决现有技术中瘤可宁制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。

(一)技术领域

本发明涉及一种具有光响应降解的瘤可宁前体化合物、制备方法及其应用。

(二)背景技术

瘤可宁(苯丁酸氮芥，Chlorambucil)是一种作用于DNA结构的抗肿瘤药，主要用于慢性淋巴细胞白血病，也适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、卵巢癌。但具，小分子的瘤可宁对肿瘤组织缺乏选择性，存在强烈的骨髓和神经细胞毒副作用，一般不能直接用药。近年来，研制瘤可宁的控释体系是提高药效、降低毒副作用的有效途径。

在众多环境敏感的药物控释策略中，光控药物控释体系可主动对目标分子进行精确调控，实现基因/药物的“定时、定点、定速”释放。通常实现光响应功能主要依赖于前体化合物分子中的光敏基团在特定光刺激下发生结构变化，如：构象、亲疏水性、化学键断裂等变化。常用的光敏基团主要有偶氮苯、邻叠氮萘醌、螺吡喃、芘、香豆素和硝基苄基等，其中尤其以硝基苄基的研究最为广泛。本项目以硝基苄基作为光扳机，合成一种紫外光响应的瘤可宁前体化合物分子，并将其包埋到介孔氧化硅纳米粒子中(MSNs)中，构建得到具有紫外光刺激释放的纳米载药系统。在365nm紫外光照射下，疏水性的瘤可宁前体化合物分子发生光降解，释放出其中的瘤可宁活性分子，进而发挥药效。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种具有光响应释放的瘤可宁纳米前体化合物、制备方法及其应用，以解决现有技术中瘤可宁制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种光响应瘤可宁前体化合物分子，其结构式如式(I)所示：

本发明的瘤可宁前药分子中含有光敏感基团，通过它与强疏水基团连接。此后以生物相容性良好的介孔氧化硅(MSNs)为载体，可以将疏水性的光响应瘤可宁前药分子吸附到MSNs的孔道中。在光照下，疏水性的前药分子可降解为亲水性的瘤可宁分子，便于从介孔氧化硅中逃逸，发挥药效。此种方法可实现药物的光控释放，以解决现有技术中瘤可宁制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。

本发明还涉及所述光响应瘤可宁前体化合物分子的制备方法，所述方法包括：以式(II)所示的含十六烷基硝基苄基衍生物为原料，在缩合剂和催化剂存在下，与瘤可宁进行偶联反应，制得所述带光响应瘤可宁前体化合物；所述的缩合剂为N,N’-二环己基碳二酰亚胺，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述含十六烷基硝基苄基衍生物、瘤可宁、缩合剂、催化剂摩尔用量之比为：1：1～1.5：1.2～2：0.12～0.36；

涉及的反应式如下：

所述偶联反应可在无水二氯甲烷，无水三氯甲烷或者无水N,N-二甲基甲酰胺中进行，溶剂用量优选为20～40mL/mmol C16-S-S-COOH。优选在无水二氯甲烷(CH₂Cl₂)中进行。无水CH₂Cl₂制备方法为：市售CH₂Cl₂经氢化钙加热回流4小时，蒸馏获得。