[发明专利]以粘附因子ICAM-1为靶点的纳米药物制备及其应用

说明书

本发明属于抗肿瘤转移药物的制备领域，具体涉及一种以粘附因子ICAM‑1为靶点的壳聚糖纳米药物及其制备和应用。通过将熊果酸与壳聚糖进行偶联得到CS‑UA偶联物，然后将CS‑UA偶联物与ICAM‑1通过酰胺键形成ICAM‑1‑CS‑UA偶联物，最后再通过离子交联法形成ICAM‑1‑CS‑UA纳米药物。该纳米药物具有特异性强、毒副反应低，操作简便等优点，为临床上开发具有抗肿瘤和抗转移药物提供了良好的应用前景。

技术领域

本发明属于抗肿瘤转移药物的制备领域，具体涉及一种以粘附因子ICAM-1为靶点的壳聚糖纳米药物及其制备和应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类生命健康的疾病之一，肿瘤转移则是癌症患者死亡的最主要原因，不但因为肿瘤转移的过程是复杂和难以控制的，更由于转移灶难以用手术切除和更易形成抗药性。资料表明，临床肿瘤病人中90%的死亡是由肿瘤转移引起的，因此，研发抗肿瘤转移药物对提高癌症患者的存活率至关重要。肿瘤转移过程中牵涉到细胞脱落、浸润、迁移运行、着床、新生血管生成等，只要能够阻止上述一个或多个过程，就能够抑制肿瘤转移。目前发现的抗肿瘤转移药物，如紫杉醇对黑色素瘤高转移株B16-BL6的转移有抑制，但未达到令人满意的结果，找出高效低毒的抗肿瘤转移的药物是当前研究的重点。

纳米技术是近年来迅速发展起来的前沿科技领域，并已在各学科的研究中产生了巨大的影响，尤其在制药领域得到了广泛的应用，而药物纳米化后能增加药物吸收的程度；纳米控释系统可以改善药物性质增加药物的吸收等。利用多功能的纳米材料用于癌症的诊断与治疗也逐渐受到广泛的重视。目前一些多功能的纳米药物载体具有高度靶向、药物控制释放，提高疏水性药物的水溶性和生物利用度，提高药物疗效和降低毒副作用，但是载体本身的生物相容性和细胞毒性却不容忽视，因此就需要开发出一种具有靶向功能的无纳米载体的纳米药物，解决纳米载体带来的诸多安全性问题。

细胞粘附因子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)，又叫做CD54，相对分子量70~110kD，是一种单链糖蛋白，属于黏附分子中免疫球蛋白超家族（IGSF）中的成员，是介导黏附反应重要的一个黏附分子。细胞黏附分子参与肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)、血液细胞或血小板之间的相互作用，被认为在肿瘤的局部浸润和远处转移中起着非常重要的作用。ICAM-1在多种正常细胞及肿瘤中广泛表达，参与细胞生长、分化、细胞黏附、血管发生、肿瘤演进、凋亡、转移等多种生物过程。近年的研究发现，ICAM-1在多种肿瘤表达上调，与肿瘤的侵袭转移及不良预后密切相关，可能在恶性肿瘤侵袭和转移过程中起着极其重要的作用。

壳聚糖（Chitosan，CS）是一种天然直链大分子生物碱性多糖，其化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。壳聚糖是一种白色或灰白色半透明的片状或粉状固体，不溶于水及有机溶剂，可溶于pH＜6.5的稀酸，由于壳聚糖具有组织相容性好、生物活性多样，体内可以有效降解且产物能被人体吸收，分子中存在可供反应的氨基，它可与药物输送体系中的靶向配体连接以达到靶向作用，在弱酸环境pH值5.3中的溶解性好，而在生理条件pH值7.4不溶从而阻止药物在到达靶部位之前过早的释放或被分解和代谢掉以达到pH控释性以及与肿瘤组织的亲和性，已成为抗肿瘤药物新制剂的理想辅料。

熊果酸（Ursolic acid，UA），又名乌索酸，乌苏酸，属α-香树脂醇（α-amyrin）型五环三萜类化合物，以游离或糖苷的形式广泛分布在枇杷叶、冬凌草、夏枯草、山楂、熊果等大自然界的药用植物中。熊果酸也具有来源丰富、价格低廉等优点，因此，熊果酸在生物医药领域中具有良好的研发前景和应用价值，有望成为一种高效低毒的多用途药物。它具有化学预防作用、抗转移、抗肿瘤活性作用、保肝、抗肝炎作用和抗菌、抗病毒作用。但是由于熊果酸的水溶性较差且生物利用度低等限制因素，使得其在国内外将其作为抗癌药物在临床上的开发应用受到限制。