[发明专利](R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，具体涉及(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的晶型、制备方法和用途。

背景技术

4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，CAS号为62613-82-5，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。研究表明，其左旋体在促进大脑智力发育方面具有更好的疗效。近年来，有报道显示其右旋体(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。

为有效将(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法及晶型研究较少，尚未有(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的晶型披露。

发明内容

根据本发明的第一方面，本发明提供了一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，本发明的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将所提供的(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型称为“晶型I”。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

本发明的目的是这样实现的：

一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I，在衍射角度2θ为16.66±0.2°、17.54±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、30.96±0.2°有衍射峰。

本发明(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I，在衍射角度2θ为22.16±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为17.54±0.2°、16.66±0.2°、30.96±0.2°的相对峰强度不小于80％。

本发明(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I，在衍射角度2θ为16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰。

本发明(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I，在衍射角度2θ为12.6±0.2°、16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、20.68±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、26.5±0.2°、30.26±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰。

本发明(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I，在衍射角度2θ为12.6±0.2°、14.04±0.2°、15.1±0.2°、16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、20.68±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、26.5±0.2°、30.26±0.2°、30.46±0.2°、30.96±0.2°、31.28±0.2°处有衍射峰。

本发明(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I具有如图1所示的粉末衍射图谱。

根据本发明的第二方面，本发明提供一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I的制备方法，该方法工艺简单，适合工业化生产。

一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I的制备方法，采用如下步骤：将(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺用异戊醇或乙腈中溶解，形成过饱和溶液，然后在-12℃～-21℃的低温环境中结晶，过滤，干燥，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I。

根据本发明的一个实施方案，上述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I的制备方法，采用如下步骤：