[发明专利]卡托普利等血管紧张素转化酶抑制剂在牙本质粘结上的用途及卡托普利牙本质粘结剂

说明书

技术领域

本发明涉及卡托普利等血管紧张素转化酶抑制剂在牙本质粘结上的用途及含卡托普利的牙本质粘结剂。

背景技术

牙本质是一个由富含胶原基质的羟基磷灰石和含流动液体的牙本质小管所构成的生物复合体。建立在这种异质性结构和内源性富水基质上的牙本质粘结，有赖于牙本质粘结剂树脂单体渗透进入到牙本质中，固化后产生的微机械锁合。然而，树脂单体不可能完全取代胶原纤维间及胶原内部空间的水分，因此，牙本质粘结层很可能在胶原纤维间存在残留水分，阻止树脂和胶原纤维的紧密连接，形成微渗漏或纳米渗漏，引起树脂成分的水解降解，破坏牙本质粘结。而且，牙本质脱矿的深度和树脂渗透浸润的深度有可能不匹配，会在混合层底部产生不完全浸润区。体外及体内实验证实，牙本质粘结的混合层中来自于该未完全浸润区的胶原基质的降解，与内源性牙本质酶的释放和激活有关。其中，最主要的牙本质内源性酶是基质金属蛋白酶(MMPs)。暴露的胶原易受内源性MMPs的酶解，牙本质中有机基质的酶解破坏会威胁牙本质-修复体粘结的长期稳定性。

MMPs是一组依赖于锌离子和钙离子的宿主源性蛋白酶，并且存在于矿化的牙本质中。MMPs分为胶原酶，明胶酶，基质降解酶，基质溶解因子，膜型MMPs 等及其他。人牙本质主要包含明胶酶A(MMP-2)、明胶酶B(MMP-9)和胶原酶2 (MMP-8)，这些都能降解牙本质中最主要的I型胶原纤维。MMP-2和MMP-9还能降解基底膜及其他间质结缔组织中的细胞外基质。在牙本质中存在的MMPs，在酸脱矿前处于未激活状态。在牙本质酸蚀或牙本质龋的低pH值环境下，它们能被激活和释放，会引起牙本质中暴露的胶原纤维的降解，从而影响牙本质粘结的长期稳定性。

无活性的酶原要转变成有活性的MMPs，经典的方法是切断前肽区来实现。以MMP-9为例，其激活机制是裂解蛋白分子中半胱氨酸与锌离子间的配位键。当外界因素(致病因素，酸等)直接或者间接切断了蛋白分子内部半胱氨酸与锌离子之间的配位键，暴露了活性位点，从而激活MMP-9。所以，如有化学物质能与 MMP-9活性位点的锌离子螯合，能抑制MMP-9的活性。与MMP-9类似，所有的MMPs 都依赖于锌离子，其激活均需要与锌离子螯合。

牙本质粘结中应用基质金属蛋白酶抑制剂(MMPs)能减缓牙本质混合层中胶原蛋白的降解，从而提高牙本质粘结的稳定性。MMPs抑制剂有多种，如天然的 MMPs抑制剂原花色素、葡萄籽提取物，生理性MMPs抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)以及合成的MMPs抑制剂如氯己定(chlorhexidine， CHX)、乙二胺四乙酸(ethylene diaminetetraacetic acid，EDTA)、戊二醛、四环素等均可增加牙本质粘接的耐久性。

氯己定(CHX)是目前研究较多的用于口腔环境的非特异性MMP抑制剂。氯己定是一种广谱的抗菌剂，也是阳离子型表面活性剂，同时是有效的胶原酶抑制剂，能直接抑制MMP-2,MMP-8,MMP-9的活性。氯己定对MMP-8(胶原酶II)的抑制作用主要由阳离子螯合作用引起的。氯己定能在很低的浓度(0.02％)抑制 MMP-8的活性。氯己定易溶于乙醇，但微溶于水(0.08g/100ml)。为了提高氯己定在水中的溶解度，通常在氯己定中加入酸来形成可溶于水的盐，比如氯己定醋酸盐和氯己定葡糖酸盐。学者们将不同浓度的CHX加入粘接剂中或作为牙科树脂的组分和底涂剂用于牙本质粘接，期望增加牙本质粘结的稳定性。但CHX具有副作用，并可能会干扰粘接剂和牙本质基质的有效结合，尚存在争议。

卡托普利是人工合成的非肤类血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,化学成分是巯甲丙脯酸，化学组成是1-(3-巯基-2-甲基-1-丙酰)-L-脯氨酸(C9H15NO3S)。结构式为：

主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统。卡托普利抑制RAA系统的血管紧张素转换酶，阻止血管紧张素Ⅰ转换或血管紧张素Ⅱ，并能抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。卡托普利能和ACE活性位点中的Zn²⁺螯合，从而起到抑制 ACE活性的作用。卡托普利从1979年起应用于高血压的治疗，对多种类型高血压均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能，同时也作为肾保护剂在使用。