[发明专利]调节电压门控钠通道的化合物

说明书

本发明涉及螺环衍生物、所述衍生物在治疗通过调节电压门控钠通道介导的疾病和状况中的用途、含有所述衍生物的组合物以及它们的制备方法。

本申请是原案申请日为2013年5月22日、原案申请号为201380038180.6 (国际申请号为PCT/GB2013/051335)、发明名称为“新的化合物”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及螺环衍生物、所述衍生物在治疗通过调节电压门控钠通道介导的疾病和状况中的用途、含有所述衍生物的组合物以及它们的制备方法。

背景技术

电压门控钠通道是动作电位(其为电去极化的波)初始阶段的成因，该电位通常在神经元的躯体处引发，并且沿着轴突向末端传播。在末端处，动作电位触发钙的流入并且释放神经递质。阻断电压门控钠通道的药物(例如利多卡因)用作局部麻醉剂。其它钠通道阻断剂(例如拉莫三嗪和卡马西平)用于治疗癫痫。在后一种情况下，部分抑制电压门控钠通道降低神经元兴奋性并且降低病发传播。在局部麻醉剂的情况下，对感觉神经元区域性阻断钠通道防止传导疼痛刺激。这些药物的关键的特征是它们的状态依赖性作用机理。认为药物使在通道打开后迅速采取的通道不活动构造稳定。在通道返回至其休眠(封闭)状态准备好再活动之前，该不活动状态带来难治的阶段。结果是，状态依赖性钠通道阻断剂抑制神经元以高频率发射，例如响应疼痛刺激，并且将有助于在可能发生的延长的神经元去极化期间(例如，在病发期间)防止重复发射。在较低频率下触发的动作电位，例如在心脏中，不会受到这些药物的显著影响，但是在每一种情况下安全限度不同，由于在足够高的浓度下，这些药物中的每一种能阻断通道的休眠或打开状态。

电压门控钠通道族由9个亚型组成，其中的四个(NaV1.1、1.2、1.3和1.6)在脑中发现。在其它亚型中，NaV1.4仅在骨骼肌中发现，NaV1.5对于心肌具有特异性，而NaV1.7、1.8和1.9主要在感觉神经元中发现。用于状态依赖性钠通道阻断剂的假定结合部位为在结构域IV的跨膜S6上的孔的内前庭中的局部麻醉(LA)结合部位。关键的残基位于不同的亚型中高度保守的区域内，因此带来新的亚型选择性药物的设计挑战。药物(例如利多卡因、拉莫三嗪和卡马西平)在亚型之间没有区分。然而，可实现选择性，并且可进一步在功能上增强，作为通道操作所处的不同频率的结果。

以状态依赖性方式阻断电压门控钠通道的药物还用于治疗两极病症，用于降低狂躁或抑郁的症状，或作为情绪稳定剂用于防止出现情绪发作。临床和临床前证据还表明状态依赖性钠通道阻断剂可有助于降低精神分裂症的症状。例如，在健康的人志愿者中，拉莫三嗪已显示降低氯胺酮诱导的精神病的症状，此外，对患者的研究表明药物可增大一些非典型抗精神病药物(例如氯氮平或奥氮平)的抗精神病效力。假定在这些精神病学病症中的效力可部分由降低过度谷氨酸盐释放而引起。认为降低谷氨酸盐释放是在关键的脑区域(例如前皮层)中的钠通道抑制的结果。然而，与电压门控钙通道相互作用也可有助于这些药物的效力。

WO 2007/042240 (Glaxo Group Limited)描述了一系列季α-氨基甲酰胺衍生物作为电压门控钠通道的调节剂。

发明内容

本发明的目的是鉴定调节电压门控钠通道的备选化合物。

根据第一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物，其为7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

具体实施方式