[发明专利]一种胸腺法新聚乙二醇聚合物、包含其的药物组合物及应用

说明书

本发明公开了一种胸腺法新聚乙二醇聚合物、包含其的药物组合物及应用。该胸腺法新聚乙二醇聚合物具有以下通式：本发明采用常规的固相合成法合成Tɑ1，将最后一步乙酰化转变为引入马来酰亚胺基活性基团，可特异性与单巯基聚乙二醇室温偶联得到聚合物。所述胸腺法新聚乙二醇聚合物不改变胸腺法新的生物结构，对胸腺法新的生物学活性没有造成改变，并显著提高了聚合物的半衰期。本发明方法工艺简单，易于工业化，反应条件温和，摩尔收率大于95％，具有良好的市场前景。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种胸腺法新聚乙二醇聚合物、包含其的药物组合物及应用。

背景技术

胸腺法新(简称Tɑ1)是Goldstein等最早从牛胸腺素组分5(TF5)中分离出来的一种28肽，其相对分子量为3108.3，等电点为4.2左右，临床使用的胸腺法新均为氮末端乙酰化的产品，本发明中所使用到的胸腺法新均指未乙酰化的胸腺法新。Tɑ1广泛分布于哺乳动物的多种器官，以胸腺组织中的浓度分布最高。Tɑ1在各种组织器官中的蛋白质结构均相同。人Tɑ1序列与猪、牛、鼠等动物的Tɑ1具有很高的同源性。利用NCBI、PIR及SWISS-PROT等蛋白质数据库，对已知的Tɑ1进行蛋白质序列联配，发现从大肠杆菌到哺乳动物，来自不同种属的Tɑ1其氨基酸组成均高度保守。

Tɑ1作为一种广谱免疫调节剂，临床结果显示其对乙型肝炎和丙型肝炎有显著疗效，对肿瘤和艾滋病也有一定疗效。对此，Tɑ1还可以用作免疫辅助药剂，以增强免疫机能衰弱的患者对疫苗的应答能力，其应用前景极为广泛。

但Tɑ1是一种生物活性小肽，在体内很容易降解而造成生物稳定性差，体内半衰期短。临床数据表明，用Tɑ1治疗乙型肝炎的患者，每周需两次皮下注射1.6mg，一个疗程持续6个月，长期的注射给患者带来痛苦或使患者不愿意接受。因此迫切需要研制生物半衰期长、生物活性不发生显著降低的Tɑ1衍生物或者聚合物。

对多肽类药物进行聚乙二醇修饰，以提高其在体内的稳定性和延长药物的半衰期。聚乙二醇(PEG)共价修饰蛋白质药物，在蛋白表面形成空间位阻，可以作为屏障挡住蛋白质分子表面的抗原决定簇，从而减少免疫原性，减少体内清除率。PEG的屏障作用还可以保护蛋白质不易被蛋白酶水解。蛋白质PEG化的上述特点均有利于延长蛋白药物的半衰期。目前来说，对于Tɑ1的PEG修饰化，主要存在下述难点：(1)Tɑ1本身不存在与PEG进行偶联反应的特异性位点，采用赖氨酸ε-NH₂和末端氨基进行非特异性PEG修饰，易产生多种混合物，难以分离纯化，不利于产品质量控制；(2)通过固相合成，采用半胱氨酸替代Tɑ1序列中的某个氨基酸，然后与PEG进行特异性偶联，此法改变了Tɑ1的原有氨基酸序列，生物学活性难以得到保障。

专利US 2009/0221487通过固相合成，采用半胱氨酸替代Tɑ1中特位点氨基酸，然后与聚乙二醇马来酰亚胺进行偶联，制备Tɑ1衍生物。鉴于Tɑ1序列的保守性，采用半胱氨酸替代Tɑ1势必对Tɑ1原有的生物学活性造成改变。此外，该发明人同样通过对Tɑ1的末端偶联了半胱氨酸，然后与聚乙二醇马来酰亚胺进行偶联，制备Tɑ1的聚合物，但研究结果表明该聚合物的半衰期小于其它位点的偶联物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种胸腺法新聚乙二醇聚合物、包含其的药用组合物及应用。

本发明所采取的技术方案是：

一种胸腺法新聚乙二醇聚合物或其药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，该胸腺法新聚乙二醇聚合物具有以下通式：

其中R₁、R₂、R₃各自独立选自H，F，Cl，Br，I，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，C1-6烷氧基，3至8元碳环基，3-8元杂环基或者3至8元杂环基氧基；n1、n2、n3为0至11。

优选的，n1、n2和n3之和不超过11。