[发明专利]一种1/4水头孢噻肟钠化合物

说明书

本发明公开了一种1/4水头孢噻肟钠化合物及其制法，每摩尔头孢噻肟钠含1/4摩尔水。本发明所得到的1/4水头孢噻肟钠化合物粒度分布好、流动性好、杂质含量低、热力学稳定，具有更广泛地应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/4水头孢噻肟钠化合物及其制法。

背景技术

头孢噻肟钠(Ceftizoxime Sodium)是由德国赫司特-鲁塞尔公司、日本中外制药开发的一个头孢类产品，1980年由赫司特以“Claforan”商品名在德国首先上市。1981年头孢噻肟钠通过美国FDA审批。

头孢噻肟钠主要用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病的治疗。头孢噻肟钠作为第三代头孢菌素，因其疗效高、副作用小、抗菌谱广、抗菌活性强等特点，具有很好的市场前景。

目前国内的头孢噻肟钠同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。

为解决上述问题，制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢噻肟钠显得尤为重要。

本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢噻肟钠的制备过程中，用于解决头孢噻肟钠粒度分布不均、杂质偏高、含量偏低、稳定性较差等问题，通过充分考察制备过程中温度、溶剂、外力、添加剂等因素，得到了一种粒度分布集中、杂质含量低、流动性好，更安全稳定的含水的头孢噻肟钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。

发明内容

本发明公开了头孢噻肟钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/4水头孢噻肟钠化合物，即每摩尔头孢噻肟钠化合物含1/4摩尔水，分子式为C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₂·1/4H₂O，分子量为481.96，结构式如下：

本发明所述的1/4水头孢噻肟钠化合物，制备包括以下步骤：

(1)将7-氨基-3-(4-甲基噻唑基)-3-头孢环-4-羧酸溶于乙酸乙酯中，常温搅拌，加入甲酰基扁桃酸酰氯和N,O-双三甲硅基乙酰胺，快速搅拌至体系澄清；加入纯化水，萃取；取有机相加入活性炭、脱色，过滤，浓缩，得白色粘稠固体；将白色粘稠固体溶于乙醇，加入活性炭，脱色，过滤，得头孢噻肟酸溶液；

(2)向头孢噻肟酸溶液中加入乙酸乙酯和甲醇混合液，将异辛酸钠加入上述头孢噻肟酸溶液中，搅拌溶解；缓慢滴加异丙醇，搅拌，控温，析晶；过滤；过滤物用丙酮洗涤，干燥，得头孢噻肟钠粗品；

(3)将头孢噻肟钠粗品溶于水和甲醇的混合溶液中，搅拌溶解；调节pH；加入晶种，控温，静置析晶；过滤，过滤物用丙酮洗涤，干燥，得1/4水头孢噻肟钠化合物。

作为本发明一优选实施方案，上述步骤中，

反应搅拌速度为100～500r/min；优选地，搅拌速度为300～400r/min。

步骤(1)中7-氨基-3-(4-甲基噻唑基)-3-头孢环-4-羧酸、甲酰基扁桃酸酰氯和N,O－双三甲硅基乙酰胺的质量比为1：2：1。

步骤(2)中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1～4：1；优选1:1。

步骤(2)中析晶时控制温度为0～15℃；优选5～10℃。

步骤(3)中水和甲醇的体积比为1：1～3；优选1：2。