[发明专利]一种1/4水头孢西丁钠化合物

说明书

本发明公开了一种1/4水头孢西丁钠化合物及其制法。每摩尔头孢西丁钠含1/4摩尔水。其制备方法简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的1/4水头孢西丁钠化合物粒度分布好、流动性好、杂质含量低、热力学稳定，具有更广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/4水头孢西丁钠化合物及其制备方法。

背景技术

头孢西丁钠(Cefoxitin Sodium)由美国Merck公司开发，CAS号33564-30-6，分子式C₁₆H₁₆N₃NaO₇S₂，分子量为449.43，化学名称为(6R,7S)-3-(氨基甲酰氧甲基)-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，其结构式如下：

头孢西丁钠是由链霉菌产生的甲氧头孢菌素C经半合成制得的一类新型抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而杀灭细菌。头孢西丁钠作为第二代头孢菌素类抗生素，与第一代头孢菌素比较，其抗菌谱更广。该药对革兰氏阳性阴性需氧及厌氧致病菌高度敏感，临床上主要用于治疗肺部感染泌尿系统感染及并发症和上下呼吸道感染等疾病，具有良好的应用前景。

目前国内的头孢西丁钠同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等问题。而这些问题主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。

为解决上述问题，制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢西丁钠化合物显得尤为重要。

天津大学王静康教授等人的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目中涉及的药物晶体的超分子组装机理，为高端医药产品的研发奠定理论基础。药物晶体的超分子组装行为，会引起其理化性质差异，进而可能得到具有新特性的化合物。

本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢西丁钠的制备过程中，用于解决头孢西丁钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢西丁钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。

发明内容

本发明公开了头孢西丁钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/4水头孢西丁钠化合物，即每摩尔头孢西丁钠化合物含1/4摩尔水，分子式为C₁₆H₁₆N₃NaO₇S₂·1/4H₂O，分子量为453.94，结构式如下：

本发明所述的1/4水头孢西丁钠化合物，采用以下晶体超分子组装技术制备，具体方法如下：

(1)将头孢西丁酸溶于水中，搅拌溶解，控温，向其中滴加三乙胺，搅匀；加入活性炭脱色，过滤，用少量水洗滤饼；向滤液中滴加成盐剂与乙醇形成的溶液，加毕，缓慢加入丙酮，析出类白色固体；过滤，真空干燥，得头孢西丁钠粗品；

(2)将头孢西丁钠粗品溶于水中，向其中缓慢加入丙酮，控温，静置析晶；过滤，过滤物用丙酮洗涤，真空干燥，得1/4水头孢西丁钠化合物。

优选地，所述各步骤中反应搅拌速度为100～400r/min；优选搅拌速度为150～200r/min。

优选地，所述步骤(1)中滴加三乙胺时的温度为-5～15℃；优选0～5℃。

优选地，所述步骤(1)中成盐剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、异辛酸钠中的一种；优选异辛酸钠。