[发明专利]新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂

说明书

本发明提供一种新型吲哚胺2,3‑双加氧化酶抑制剂及其制备方法、药物组合物，其中R、X基团的定义如说明书所示。同时提供了所述的化合物及其的药学上可接受的盐和异构体在制备与吲哚胺2,3‑双加氧化酶(IDO)相关的疾病药物方面的用途，具体而言其在治疗癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用。本发明的化合物活性较好，具有潜在的药用价值和广阔的市场化前景。

技术领域

本领域属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种高效的IDO抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

传统的肿瘤疗法都是大分子或细胞疗法，它们是针对细胞表面受体，无法直接调控庞大复杂的免疫细胞内免疫应答体系。肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略被称为免疫疗法，这个涉及数百个蛋白的调控体系有一些节点可能会和PD-1类似功能或和PD-1抗体有协同作用，而这些靶点最适合用小分子药物调控。因此免疫疗法也被称为是肿瘤治疗史上的一个突破性进展。

吲哚胺2,3-双加氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是肝脏以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可通过降低微环境中色氨酸的浓度而达到抑制病原微生物增殖的作用；IDO与神经系统疾病也密切相关,它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁,也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积；一些证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞能抑制T细胞反应，促进耐受性，因此IDO在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。目前，IDO是一个重要的药物发现靶标，已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。

目前国内外尚无IDO抑制剂药物上市，在国外进入临床试验分别化合物分别是美国New link Genetics公司的NLG919化合物、Indoximod(NLG-8189)与美国Incyte公司的INCB024360(Epacadostat)化合物，其中Epacadostat和免疫哨卡抑制剂(Yervoy)联合使用显示出了良好疗效，目前Epacadostat已经处于三期临床研究阶段。Epacadostat类似物也处于二期临床阶段，有研究表明二者将成为极具市场潜力的上市IDO抑制剂药物。

涉及IDO抑制剂的发明专利申请有WO2016071293、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545、CN 103130735A等。

目前，IDO抑制剂的研发仍存在较高的技术壁垒，IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，具有非常好的市场价值，为了满足目前临床上对IDO调控代谢物的需要，达到更好的肿瘤治疗效果，我们致力于一系列高效低毒的IDO抑制剂的研究开发，这对于医药领域具有重大的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法。

本发明的另一个目的是提供所述吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂的药物组合物及其用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种式I所示的化合物及其盐或异构体，

其中，

R代表氢原子或者m代表0～6；

X代表取代或非取代的芳基、芳基联芳基、芳基联杂芳基、杂芳基联杂芳基、或者其中X中所述的Ar基团独立地任意选自取代或非取代的芳基、芳基联杂芳基、杂芳基；

M独立地任意选自O、S、NH、C_1～4烷胺基、