[发明专利]一种匹伐他汀叔丁酯的精制方法

说明书

本发明公开了一种匹伐他汀叔丁酯的精制方法，其包括下述步骤：将溶有匹伐他汀叔丁酯原料的混合溶剂降温析晶，过滤，干燥后即得；其中，混合溶剂为甲基叔丁基醚和非极性有机溶剂的混合物；非极性有机溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、辛烷或异辛烷。根据本发明的精制方法，所得到的匹伐他汀叔丁酯中的异构体含量低，精制效果好，差向异构体杂质1、差向异构体杂质2和对映异构体杂质的含量均在0.05％以下。并且，本发明的精制方法收率高、不可控制性低、操作简单，适合工业化大生产，能够制备高纯度的匹伐他汀钙。

技术领域

本发明涉及一种匹伐他汀叔丁酯的精制方法。

背景技术

冠心病是威胁人类健康和生命的常见病和多发病，以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。常用的降血脂药如烟酸类、树脂类或贝特类等疗效都难尽人意，降脂作用最好的是被称为他汀类(statins)的药物。他汀类药物共同的作用机制是都属于3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，目前在世界广泛应用的主要有6种：洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，西立伐他汀(cerivastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。由Kowa公司开发的匹他伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。在日本人群中的试验表明，匹他伐他汀钙(pitavastatin，NK-104)具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)效应，其作用与阿托伐他汀相似，而强于其他5种他汀类药物。

对比国内外多条制备匹伐他汀钙路线，发现大多先制备得到匹伐他汀叔丁酯，即(3R,5S,E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯，再由匹伐他汀叔丁酯制备匹伐他汀钙，主流路线如下：

从该路线可知匹伐他汀叔丁酯中的3个异构体杂质由侧链叶立德引入，一般精制方法可以去除匹伐他汀路线中的工艺杂质如：匹伐他汀丙叉叔丁酯、匹伐醛和侧链叶立德等，但三个光学异构体(其结构式如下所示)由于其结构与匹伐他汀叔丁酯极其相似，通过常规精制手段无法去除，因此找到有效去除异构体的方法直接影响着匹伐他汀钙的产品纯度。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于现有技术中未有很好地方法有效去除匹伐他汀叔丁酯的光学异构体的缺陷，提供一种能够有效去除匹伐他汀叔丁酯的光学异构体的精制方法。本发明的精制方法效果好、收率高、不可控制性低、操作简单，适合工业化大生产，能够进一步制备高纯度的匹伐他汀钙。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

一种式I的匹伐他汀叔丁酯的精制方法，其包括下述步骤：

将溶有匹伐他汀叔丁酯原料的混合溶剂降温析晶，过滤，干燥后即得；

其中，所述混合溶剂为甲基叔丁基醚和非极性有机溶剂的混合物；所述非极性有机溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、辛烷或异辛烷。

其中，所述非极性有机溶剂较佳地为正己烷、正戊烷或正庚烷。

其中，所述非极性有机溶剂和甲基叔丁基醚的用量可按本领域常规方法进行选择，所述甲基叔丁基醚的用量需完全溶解匹伐他汀叔丁酯，所述非极性有机溶剂的用量不足以使匹伐他汀叔丁酯在所述混合溶剂中析出。本发明中，所述甲基叔丁基醚和匹伐他汀叔丁酯原料的体积质量比较佳地为1～40mL/g，更佳地为3～6mL/g。所述非极性有机溶剂和甲基叔丁基醚的体积比较佳地为1～20:1，更佳地为3～10:1，最佳地为3～6:1。