[发明专利]4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的合成方法

说明书

本发明公开了一种潘多拉唑中间体4‑氯‑3‑甲氧基‑2‑甲基吡啶‑N‑氧化物的合成方法，以4‑氯‑3‑甲氧基‑2‑甲基吡啶为原料，磷钨酸溶液为催化剂，与双氧水进行氧化反应，氧化反应后用氢氧化钠调节pH为7‑9，分解过量双氧水，以二氯甲烷萃取4‑氯‑3‑甲氧基‑2‑甲基吡啶‑N‑氧化物，水洗萃取液至中性，加无水Na₂SO₄干燥，减压蒸去二氯甲烷，得到4‑氯‑3‑甲氧基‑2‑甲基吡啶‑N‑氧化物；反应条件温和，安全性高，收率高，操作方便，无废酸排放，绿色环保，成本低廉，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种潘多拉唑中间体4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的合成方法。

背景技术

潘多拉唑近年在国际广泛用于由幽门螺旋杆菌引起的胃肠道疾病，也是效果较好的一种质子泵抑制剂类药物，由德国Byk Gulden公司研发；2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐是合成种潘多拉唑二个中间体之一，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物是合成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的重要中间体基；2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法是以麦芽酚为起始原料，在碱性条件下先甲基化反应，再经氨化、氯化得4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，再经双氧水氧化得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，然后再通过甲醇钠甲氧化、乙酸酐异构化、再二次氯化成盐得到产品2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。可以看出，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物是关键中间体，分子式如图1所示，其合成具有重要的价值。

现有技术1(申请号：201110172014.8，名称：一种2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，公开日：2012.1.4)具体公开了以麦芽酚为原料，依次经甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羟甲基化和二次氯代反应生成得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐。氧化反应中采用双氧水与冰乙酸先反应生成过氧乙酸，然后用强氧化性的过氧乙酸氧化4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，蒸去乙酸，加碱中和，萃取分离。

现有技术2(2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备，刘德龙等，徐州师范大学学报(自然科学版)，2003,21(1))具体公开了双氧水与冰乙酸氧化得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，反应结束后，蒸去乙酸，中和，萃取分离。

现有技术3(2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备，李荣东，徐燕，中国医药工业杂志，2000,31(10):475-476)具体公开了氧化反应中采用了双氧水与冰乙酸氧化4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，反应结束后，蒸去乙酸，中和，萃取分离。

综上所述，合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的方法，如图2所示，均采用双氧水与冰乙酸先反应生成过氧乙酸，然后用强氧化性的过氧乙酸氧化4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶制备得到。由于在制备过氧乙酸时反应剧烈、易爆炸、难以控制，工业化操作困难，收率低；反应产生的废酸水含有过氧乙酸，污染严重，污水处理难度大，成为工业化生产的瓶颈，增加企业成本，从而影响潘多拉唑的工业化生产。

虽然现有技术4(申请号：200510122306.5，名称：吡啶-N-氧化物的合成工艺，公开日：2007.6.20)具体公开了一种吡啶-N-氧化物的合成工艺：固体磷钨酸同吡啶一起放入烧瓶中，用双氧水氧化反应后滤掉催化剂，滤液经过减压蒸馏得到吡啶-N-氧化物。催化剂为固体磷钨酸，催化效果差，吡啶-N-氧化物的产率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种潘多拉唑中间体4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的合成方法，反应条件温和，安全性高，收率高，操作方便，无废酸排放，绿色环保，成本低廉，更适合工业化生产。

本发明所采用的技术方案是，一种潘多拉唑中间体4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的合成方法，具体按照以下步骤进行：