[发明专利]一种IDO抑制剂化合物、药用组合物、用途

说明书

本发明提供了一种新化合物，该化合物对吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)有一定的抑制活性，或可用于治疗与之相关的疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及IDO抑制剂化合物、药用组合物、用途。

背景技术

多数组织中哚胺2,3-双加氧酶(IDO)处于沉默状态，但在许多肿瘤细胞中 IDO则呈持续表达状，使得细胞内色氨酸水平下降及一系列代谢物的产生，并进而影响免疫神经等系统功能。IDO作用是分解色氨酸到犬尿氨酸，色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成。从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力，并且IDO抑制剂还能与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。

研究表明，IDO除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用外，还与许多免疫细胞激活相关的疾病相关。IDO已经被证实与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病、白内障、阿尔茨海默病等重大疾病的靶标。因此IDO抑制剂作用重要的药物具有广阔的临床应用前景。

WO2012142237报道了IDO抑制剂及其药物组合物，用于调控吲哚胺2，3- 双加氧酶的活性的5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚类化合物。a键为单键或双键；m为0 、1或2；p为0或1；且当a键为单键时，则Z为–C(R³⁶)2-、–C(R³²)-、-N(R³⁵)-或– O-，其中，R³⁵为氢、C1-6烷基、-C(O)R、-S(O)₂R、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂；和当a键为双键时，则Z为–C(R36)＝或–N＝；且各R36独立为氢或R31，R31独立为卤素、硝基、C1-6烷基、-C1-6烷基-R³³、C1-6卤代烷基、-OR、-N(R)₂、-C( O)OR、-C(O)N(R)₂、-C(O)R、-S(O)₂R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C( O)N(R)₂，其中R³³为-OR。该发明与本发明的化合物结构差异较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其通式化合物如下：

WO2016131380及WO2016165613也报道了5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚类化合物作为IDO抑制剂的化合物。

NLG-919作为一种新型的IDO抑制剂，目前已经处于临床研究阶段，但是其药效与药代动力学性质仍有很大的提升空间。

发明内容

本发明的目的是提供一种5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚类化合物作为IDO抑制剂的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，氘代化合物其药物组合物以及其在吲哚胺2,3-双加氧酶 (IDO)抑制剂的用途为提升IDO抑制剂的药效和药代动力学性质。

本发明提供一种化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、代谢产物、氘代化合物、药学上可接受的盐或共晶，该化合物具有式(Ⅰ)结构，

其中，n为0-4的整数；