[发明专利]灯盏乙素生物素标记探针的应用及相关PKM2激酶抑制剂

说明书

本发明公开了灯盏乙素生物素标记探针的应用及相关PKM2激酶抑制剂，该PKM2激酶抑制剂是由灯盏乙素苷元生物素标记探针寻找活性基团的靶点，并根据寻找到的靶点蛋白制备得到的灯盏乙素苷元衍生物，用于在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及灯盏乙素苷元生物素标记探针的制备、用途和可用作PKM2激酶抑制剂的灯盏乙素苷元及其衍生物，包含此化合物的药物组合物，涉及所述化合物的制备方法及所述化合物在制备M2型丙酮酸激酶抑制剂中的应用，涉及所述化合物在疾病，例如PKM2过表达的癌症治疗中的用途。

背景技术

靶向治疗是利用肿瘤细胞可以表达，而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物，形成相对或绝对靶向，最大限度地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞损伤很小的治疗方法。目前越来越多的研究者把注意力转向了来源丰富、价廉易得、毒副作用小、分子结构多样的天然产物，并且对天然产物维护人类健康或预防疾病充满了期望。相继也发现了一些具有药理活性的有效成分，如发现黄酮类、萜类、生物碱类具有抗肿瘤的作用。近年来从药用植物提取物的黄酮类化合物的抗癌活性已报道(Liweber M.New therapeuticaspects of flavones:the anticancer properties of Scutellaria and its mainactive constituents Wogonin,Baicalein and Baicalin[J].Cancer TreatmentReviews,2009,35(1):57.)，灯盏乙素(Scutellarin)是从菊科植物灯盏细辛中提取的黄酮类化合物。人体药动学药效学研究(Gao C,Zhang H,Guo Z,et al.Mechanistic studieson the absorption and disposition of scutellarin in humans:selective OATP2B1-mediated hepatic uptake is a likely key determinant for its uniquepharmacokinetic characteristics[J].Drug Metabolism&Disposition,2012,40(10):2009.)表明了灯盏乙素7位的葡萄糖在体内代谢发生水解成灯盏乙素苷元(Scutellarein，SC)而被吸收，并且灯盏乙素苷元的药效同灯盏乙素相似，灯盏乙素苷元是灯盏乙素发挥药理作用的主要形式。

近期研究表明灯盏乙素苷元具有广泛的抗肿瘤活性(Feng Y,Zhang S,Tu J,etal.Novel function of scutellarin in inhibiting cell proliferation andinducing cell apoptosis of human Burkitt lymphoma Namalwa cells[J].Leukemia&Lymphoma,2012,53(12):2456.)，然而，其直接作用靶点蛋白和抗肿瘤作用机制尚不明确。因此设计合成灯盏乙素生物素苷元标记探针，以探针为工具，运用蛋白质组学，以期发现灯盏乙素苷元发挥抗肿瘤活性的直接靶点蛋白，一旦可能的靶标被发现后，再通过一系列的分子生物学实验来确证这些靶点蛋白及其生物学作用。

本发明以探针为工具和手段，利用蛋白质组学发现灯盏乙素苷元抗肿瘤作用的靶点为PKM2。M2型丙酮酸激酶(PKM2)是糖酵解中的一个关键限速酶，在能量代谢中起着关键的作用(Mazurek S.Pyruvate kinase type M2:A key regulator of the metabolicbudget system in tumor cells[J].International Journal of Biochemistry&CellBiology,2011,43(7):969.)。因此，以PKM2为靶点的药物代表针对特定分子靶点的新一代靶向治疗，且因此与常规化学治疗相比能在治疗各种癌症方面提供更大功效且同时具有更小副作用，为后续靶向药物开发提供重要理论依据，从而开发出药效更好，特异性更强的靶向药物。

发明内容