[发明专利]一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

热休克蛋白是哺乳动物细胞中含量最多的蛋白质之一，是一个具有大量成员的蛋白质家族，按照分子量进行分类分成：HSP110，HSP90，HSP70，HSP60，泛素；其中最重要的是HSP90。HSP90在细胞中主要起到分子伴侣的作用，对客户蛋白起装配、转运、折叠和降解的作用，这些客户蛋白中有不少是与细胞生长或者信号传导息息相关的，是致癌基因的表达产物，还有不少是临床确定的抗肿瘤作用靶点，因此抑制HSP90可以从多环节多途径影响癌细胞生长和存活。经过研究表明，人类细胞中的HSP90主要分为四种亚型：HSP90α、HSP90β、GRP94、TRAP。前两种位于细胞质内，GRP94位于内质网内，TRAP位于线粒体基质内。它们的作用机制基本类似，但是由于所处位置的不同，它们各自的受体蛋白也不一样，发挥的功能也不尽相同。细胞质中，HSP90主要以同源二聚体(αα、ββ)的形式存在，并且，根据研究表明，在肿瘤细胞中，HSP90α的表达会升高，而HSP90β的表达几乎不变。

HSP90的结构亚型有三个功能区——(1)保守的N末端结合域；(2)中间结构域；(3)含有四氯肽重复结合基序的C末端具体化域。这三个结构域彼此之间有着很重要的相互作用，其中N末端结构域有着独特的疏水结构域，具有一个ADP/ATP结合位点，这个结合位点有着特异性的β转角折叠，可与拓扑异构酶、组氨酸激酶、细菌消旋酶结合，形成一个新的核苷酸的结合域，与HSP90的伴侣功能关系密切。C末端也可以与多肽形成复合物，而HSP90的中间域无法与其他多肽或者氨基酸形成复合物。

HSP90在细胞中起到一个分子伴侣的功能，具有ATP依赖性。当ATP与HSP90的N末端的ATP结合位点结合之后，HSP90的构象发生改变，形成由HSP90、客户蛋白和ATP结合在一起的复合物，客户蛋白在这种状态下处于比较稳定的状态，并且可以正常发挥功能，对刺激做出应答。并且，ATP水解成ADP之后，会引起HSP90构象发生变化，HSP90复合物释放出客户蛋白，经过泛素化-蛋白酶体途径进行降解。HSP90的客户蛋白有100多种，其中有很多蛋白跟细胞的生长和分化息息相关，包括BCRPABL融合基因、肿瘤细胞转移的信号传导分子如表皮生长因子-2、survivin、C2Raf、蛋白激酶B、polp样激酶-1、周期蛋白依赖性激酶-4、突变p53、类固醇激素受体、缺氧诱导因子-1和端粒末端转移酶端粒酶反转录酶等，HSP90具有保持这些客户蛋白构象的功能。抑制HSP90即可使得这些蛋白通过泛素化被降解，与此同时，还可以下调多种HSP90下游蛋白，调节多种细胞信号传导通路，抑制肿瘤生长和转移。

临床研究表明，在肿瘤细胞中，HSP90处于活化态，因为肿瘤细胞中HSP90的客户蛋白被过分表达，引起HSP90的活性比起在正常细胞中高出很多，这也使得HSP90成为一个很有研究前景的抗肿瘤药物靶点。

目前的HSP90抑制剂被分为三类：(1)N末端抑制剂；(2)C末端抑制剂；(3)中间域抑制剂。其中又以N末端抑制剂研究最多最深入。目前进入过临床研究的N末端抑制剂主有格尔德霉素类及其衍生物和根赤壳菌素类及其衍生物。Ganetespib是根赤壳菌素的衍生物，属于第二代HSP90抑制剂。

Ganetespib是Synta制药公司研发的新药，为口服的小分子HSP90抑制剂，是根赤壳菌素的衍生物，是一种三氮唑类化合物，目前已经进入了临床三期，用于治疗非小细胞肺癌、血癌(急性白血病)。和第一类HSP90抑制剂——格尔德霉素及其衍生物相比，它的毒副作用大大降低(格尔德霉素具有很严重的肝毒性，影响了它的临床使用)，并且大大提高了它与HSP90的结合亲和力，其化学名称是5-[2,4二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-2,4-二氢-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法。

技术方案：本发明提供了一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法，其特征在于，反应过程如下所示：

C6所示化合物即为所述HSP90抑制剂Ganetespib。