[发明专利]雷美替胺中间体的拆分方法

说明书

技术领域

本申请属于药物化学领域。

背景技术

（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺是制备雷美替胺的关键中间体，雷美替胺是由日本五田公司研发的口服催眠药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂。雷美替胺分子中含有一个手性中心，（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺在经过丙酰化后即得到雷美替胺，所以制备高光学纯度的（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺对于控制雷美替胺立体异构体的意义十分重要。

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（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的合成方法，已见到文献资料报道的主要是高压不对称氢化的方法。日本专利JP11140073报道了以Ru₂Cl₄[(R)-BINAP]₂Net₃为手性催化剂，氢气压力在100atm下，不对称还原（E）-2-（1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐得到（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的盐酸盐，ee值为88.88%。经过在甲醇和丙酮的混合溶剂中重结晶两次后得到ee值为100%的产品，还原和重结晶的总收率为68%。反应式如下：

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另一方法，以2-（1，6二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙酰胺为原料，Ru(OAc)2[(R)BINAP]为手性催化剂，不对称还原得到（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙酰胺，ee值为92%。在经过还原酰胺基后得到（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺（JP11080106）。反应式如下：

以上不对称催化还原的方法均采用了价格昂贵的手性均相钌催化剂，并且需要高压氢化，实际生产中对生产设备的要求较高，安全性上存在不足。

发明内容

本申请的目的是以价格低廉具有光学活性的有机酸为拆分试剂拆分（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺，制备其光学纯的S异构体，使之操作简便、安全、更适合工业化生产。

该方法包括：将（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺与光学纯的有机酸成盐；加热下，将（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺有机酸盐溶于适当的溶剂，冷却析晶。

本申请采用的拆分试剂为光学纯的有机酸，拆分（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺，得到高光学纯度的（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺。这些有机酸包括L-(-)-苹果酸、S-布洛芬、L-(-)-酒石酸、L-(-)-二本甲酰酒石酸、L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸、L-(-)-樟脑磺酸、D-(-)-扁桃酸等有机酸。光学有机酸的用量与被拆分的消旋体的摩尔比在1:1~1:1.5之间。

通过拆分试剂的作用，形成了对应的（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺和（R）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的非对应异构体的有机酸盐。利用在溶剂中溶解度不同来分离这些非对应异构体的有机酸盐，将（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺拆分，得到高光学纯度的（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺。

这里所用的溶剂包括，常用溶剂为：醇类，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；酮类，丙酮、甲基异丁酮；脂类，乙酸乙酯、乙酸丁酯；芳烃，苯、甲苯、二甲苯；脂肪烃，正己烷、正庚烷、环己烷；醚类，乙醚、四氢呋喃、四氢吡喃、叔丁基甲基醚；乙腈；水；或上述混合溶剂；优选溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚或其混合物。

溶剂的用量的变化取决于溶剂的类型、溶解度和结晶温度，因此，溶剂用量不能明确限定。根据所用溶剂和类型及其溶剂温度，可适当选择结晶温度。