[发明专利]一种5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐多晶物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及晶型化合物技术领域，具体涉及一种5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐多晶物及其制备方法和应用。

背景技术

勃起功能障碍(Erectile dysfunction，简称：ED)，是指持续不能达到和(或)维持充分勃起以获得满意性生活。根据统计目前全球范围内约1.5亿男性患有不同程度的ED症状，预计到2025年该患病人数将会增加一倍。PDE5(5型磷酸二酯酶)抑制剂，是目前研究最为成熟的ED治疗药物。如今已批准上市的该类药物有五种分别为西地那非(Sildenafil)、他达那非(Tadanafil)、伐地那非(Vardenafil)、乌地那非(Udenafil)和米罗那非(Mirodenafil)。据文献报道，此类化合物具有较强的选择性抑制磷酸二酯酶的作用，已引起广泛关注，成为新的研究热点。相关研究对这类化合物进行了大量的结构修饰，以期能提高其活性和对磷酸二酯酶5的选择性。

目前有文献报道合成一系列西地那非类似物，其中，笪远锋等(一种西地那非类似物的合成工艺研究，中国当代医药，2014年2月第21卷第5期)合成了一种西地那非类似物(简称WG001)，其化学名称是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫代羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-硫酮，结构式如下：

中国专利“一种西地那非类似物的合成方法”(CN104650093A)对上述西地那非类似物的合成方法进行了改进，该专利详细介绍了该西地那非类似物的制备方法。

晶型是化合物分子或原子在晶格空间排列不同而形成的不同固体状态。同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效。因此，对于药物晶型研究是进行药物物质基础研究的重要组成部分，但是目前尚未有5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫代羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-硫酮甲磺酸盐药物晶型的相关报道。并且该西地那非类似物在药物代谢方面还存在一定不足，生物利用度有待进一步提高。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐多晶物及其制备方法和应用，使其能提高药物活性和改善药物生物利用度。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面，提供一种5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐多晶物，所述5型磷酸二酯酶抑制剂的结构如式A所示：

所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐多晶物，其X射线粉末衍射图如图1所示。

所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐多晶物在X射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的衍射峰：7.1750°±0.2°，7.6299°±0.2°，8.8588°±0.2°，13.2310°±0.2°，14.3754°±0.2°，14.8440±0.2°，15.2941°±0.2°，17.1838°±0.2°，20.0314°±0.2°，20.8507°±0.2°，21.2839°±0.2°，21.7890°±0.2°，22.2594°±0.2°，23.0373±0.2°，25.1243°±0.2°，25.4244°±0.2°，26.1530°±0.2°，28.1210°±0.2°，30.0135°±0.2°，31.4809°±0.2°，32.3619°±0.2°，37.2410°±0.2°，37.6388°±0.2°，40.8286°±0.2°。

此外，本发明还通过差示扫描量热法和红外光谱技术对所述5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐多晶物进行分析，其差示扫描量热分析图如图2所示；红外光谱图如图3所示。

本发明的第二方面，提供上述5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐多晶物的制备方法，包括：制备5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐的步骤；和将5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐溶于无水乙醇中，待固体料完全溶解后，压滤，滤液冷却至20℃以下静置结晶的步骤。