[发明专利]载碳青霉烯类抗生素的I型胶原/羟基磷灰石钙仿生骨

说明书

本发明公开载碳青霉烯类抗生素的I型胶原/羟基磷灰石钙仿生骨，主要由碳青霉烯类抗生素加载在I型胶原/羟基磷灰石钙仿生骨上构成，其中I型胶原/羟基磷灰石钙仿生骨采用I型胶原蛋白与羟基磷灰石钙生物矿化而成。羟基磷灰石钙晶体嵌入I型胶原蛋白纤维纵向生长，其化学成分和分子结构与人类自身骨组织一致。本发明针对耐药型革兰氏阴性致病菌感染的难治型骨髓炎，将药敏高度敏感的碳青霉烯类抗生素与人工骨结合；载碳青霉烯类抗生素的I型胶原/羟基磷灰石仿生骨，可以缓释出碳青霉烯类抗生素，抑制大肠杆菌等耐药型革兰氏阴性致病菌的感染，从而弥补了目前临床上使用的载万古霉素/庆大霉素硫酸钙人工骨，不能涵盖骨髓炎所有菌谱的缺点。

技术领域

本发明属于医用材料技术领域，涉及一种载碳青霉烯类抗生素的I型胶原/羟基磷灰石钙仿生骨。

背景技术

慢性创伤性骨髓炎多为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等革兰氏阳性、革兰氏阴性菌感染，这些耐药细菌可以在细胞表面产生多糖蛋白复合物，形成生物膜包裹细菌，保护细菌。要杀灭保护在生物蛋白膜内的细菌，到达骨髓炎病灶的抗生素必须对上述致病细菌敏感，而且病灶局部抗生素浓度必须高于致病菌最低抑菌浓度许多倍，全身静脉滴注抗生素难以达到这样的治疗要求。与此同时，骨髓炎病灶清除后，会残留空腔，需要植骨材料填充骨腔。

为了弥补全身用药的不足，以及同时达到植骨的作用。各国学者对载抗生素人工骨进行了多年研究。目前临床应用较多的载抗生素人工骨是医用型CaSO₄，它由全球最大的骨科生物材料生产公司Wright研制，其基础晶体是α-半水硫酸钙，水溶性抗生素能够和它结合成固体植入物，而不影响抗菌效果。因此临床上多将万古霉素或庆大霉素与α-半水硫酸钙混合，制成载万古霉素/载庆大霉素硫酸钙人工骨，广泛应用于治疗骨髓炎患者。

但是载万古霉素硫酸钙人工骨只针对金黄色葡萄球等革兰氏阳性菌感染的骨髓炎，载庆大霉素人工骨也只对普通的非耐药革兰氏阴性菌感染骨髓炎有效；对于耐药型大肠杆菌、鲍曼不动杆菌等革兰氏阴性菌感染的骨髓炎，上述两种载抗生素人工骨并不敏感，而上述耐药型革兰氏阴性菌感染的骨髓炎在临床上占了将近42％。所以国际上流行通用的载万古霉素和庆大霉素硫酸钙人工骨已经远远满足不了，临床上治疗耐药型革兰氏阴性菌感染骨髓炎的需要。为了针对大肠杆菌、鲍曼不动杆菌等耐药型革兰氏阴性感染的骨髓炎，国内外曾有学者在硫酸钙人工骨中加入新型抗生素泰能，即亚胺培南/西司他丁；因为亚胺培南/西司他丁是碳青霉烯类抗生素，它对革兰氏阴性菌敏感，尤其是对大肠杆菌、鲍曼不动杆菌等骨髓炎中的耐药菌临床有效率达93％。学者也希望通过在人工骨中加载亚胺培南，达到治疗耐药型革兰氏阴性菌感染骨髓炎的目的。但是，将泰能(亚胺培南/西司他丁)加载至硫酸钙，合成载抗生素硫酸钙人工骨并不简单。因为，亚胺培南与α-半水硫酸钙混合后不能凝固成型，而是变成粉末；而粉末状载亚胺培南硫酸钙人工骨放置于患者骨髓炎病灶中，一经骨髓腔内血液冲刷，立即流失；无法达到缓释抗生素，治疗骨髓炎的效果。

其次，载万古霉素/庆大霉素硫酸钙人工骨还有一个致命缺点就是：其人工骨的化学成分和分子结构与人类天然骨组织并不一致，并不能替代自身骨组织植骨。因为，人类自身天然骨组织由有机大分子I型胶原蛋白和无机矿物质羟基磷灰石钙晶体生物矿化组成；羟基磷灰石钙晶体呈片状镶嵌在胶原纤维中，沿着胶原纤维的长轴纵向生物矿化。而美国Wright公司所研发的载抗生素半水硫酸钙人工骨，其分子方程式为1/2H₂O.CaSO₄，只是单纯的无机物，不含有有机大分子I型胶原蛋白，更不用说I型胶原蛋白与羟基磷灰石钙生物矿化的分子结构；无论是其化学成分，还是分子结构都与天然骨组织相去甚远。而且当临床应用载万古霉素/庆大霉素硫酸钙人工骨，填充骨髓炎病灶清除后的骨缺损时；半水硫酸钙在人体内水解，1/2H₂O.CaSO₄＝〉1/2H₂O+Ca²⁺+SO₄^2-，分解为钙离子和硫酸根离子。当抗生素硫酸钙完全水解后，仍然会留下空腔。所以为了填充残留的空腔，又不得不取患者自体髂骨植骨，增加患者创伤和痛苦。