[发明专利]PD‑1H激动剂或拮抗剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于调节受试者中诱导型调节性T细胞数量水平的方法。本发明还涉及一种用于治疗受试者中T细胞免疫介导的疾病的方法。本发明还涉及PD-1H激动剂或拮抗剂在制备用于调节受试者的诱导型调节性T细胞数量水平的药物组合物中的应用。本发明还涉及PD-1H激动剂或拮抗剂在制备用于治疗受试者中T细胞免疫介导的疾病的药物组合物中的应用。

背景技术

调节性T细胞(Treg)是CD4⁺T细胞的一个亚群，其具有从维持自身耐受性到调节免疫反应程度的广泛功能。Treg不是终末分化的细胞，并且可以在炎症期间被转化为其他CD4⁺T细胞亚群(包括Th1和Th17)。研究表明，转录因子Foxp3在功能性定向调节性T细胞谱系的建立中起重要作用。Foxp3⁺Treg细胞可以通过TGF-β分为胸腺衍生的天然Treg细胞(nTreg)和诱导型Treg细胞(iTreg)，TGF-β调节iTreg细胞的分化和胸腺衍生的nTreg稳定。在外周，iTreg细胞的分化主要是由微环境驱动的。例如，炎性细胞因子IFN-γ和IL-4抑制TGF-β诱导的iTreg细胞，而IL-6在TGF-β存在下引导Th17细胞分化。因此，Treg细胞的可塑性可决定正在进行的免疫反应的方向并控制炎症，如在几种小鼠模型(包括结肠炎模型、急性移植物抗宿主病(GVHD)模型和哮喘模型)中所显示的。

PD-1H(也称为Gi24、Dies1、B7-H5、VISTA和DD1)是具有免疫调节功能的细胞表面免疫球蛋白超家族分子，其还在调节成骨细胞、脂肪细胞和胚胎干细胞的分化以及细胞凋亡中扮演多种作用。PD-1H在造血细胞(如T细胞、NK细胞、单核细胞、NK细胞和DC)上组成型表达(B细胞除外)。不同于CTLA-4敲除(KO)小鼠(其快速发展淋巴增殖性表型和致命的全身性自身免疫性疾病)，PD-1H缺乏症具有更加温和的表型：PD-1H KO幼鼠具有正常数量的T细胞、NK细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞，而更老的小鼠经历自发的T细胞活化，当小鼠老龄化时，观察到记忆细胞水平增加和脾脏增大。此外，如加速的ConA诱导的急性肝炎和GVHD中所示，PD-1H缺陷型小鼠对急性炎症和对抗原的免疫应答更敏感。PD-1H已在几个体外和体内研究中被证明分别作为配体或受体在专职抗原呈递细胞(APC)和T细胞中起作用。与这些发现一致的是，PD-1H激动型单克隆抗体已被证明是各种类型的对抗原的免疫应答的免疫抑制剂，而拮抗性mAb显示为免疫刺激剂。虽然PD-1H的反受体尚未被鉴定，但最近的一项研究表明，PD-1H/DD1α可以通过血友病性相互作用(hemophilic interaction)介导其作用。

早期研究表明，PD-1H在Treg上组成型表达，其后几项研究表明其在Treg功能调节中的作用。PD-1HIg融合蛋白在体外能够在TGF-β存在下促进小鼠和人CD4⁺T细胞中的Foxp3⁺iTreg的诱导。在B16-OVA肿瘤模型中，PD-1H mAb的给药降低了肿瘤抗原特异性iTreg细胞的分化。该结果被解释为通过该mAb阻断PD-1H与其推定的反受体之间的相互作用。然而，一个不同的PD-1H激动型mAb(MH5A)被证明可以在体外促进TGF-β诱导的Treg细胞，并且输注MH5A可抑制小鼠模型中GVHD的进展，并且伴随着iTreg的扩增。虽然这些数据表明PD-1H在Treg诱导和功能中的可能作用，但尚未阐明PD-1H是否对Treg细胞具有直接作用。更重要的是，PD-1H对Treg细胞调节作用的机制尚不清楚。

发明内容

在本发明中，发明人发现小鼠中PD-1H的遗传消融阻断了初始T细胞向Foxp3⁺诱导型Treg细胞(iTreg)的分化，淋巴器官中iTreg明显减少。PD-1H的这种效应对于iTreg是高度特异性的，因为在肠相关组织中的天然产生的iTreg和TGF-β体外诱导的iTreg都降低，而天然Treg(nTreg)的生成保持正常。然而，iTreg和nTreg的抑制功能不受PD-1H缺失的影响。除了生成量降低，PD-1H缺陷型iTreg还可以在炎症环境中迅速转化为CD4⁺T辅助细胞1或T辅助细胞17。这些结果表明，通过促进其分化并防止其转化为其他CD4⁺T细胞亚群，PD-1H可维持iTreg细胞数量水平。这些发现可能对操纵Treg来控制炎症具有重要意义。