[发明专利]含荧光发色团的缀合物、嵌段共聚物、靶向药物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种含荧光发色团的缀合物，具有C1～C3任一结构。本发明提供的上述含荧光发色团的缀合物，包含一个荧光发色团和通过共价键连接在荧光发色团上的两个高反应活性基团R₁与R₂，所述缀合物中的荧光发色团初始不具有或者仅具有弱的荧光发射能力，仅当两个高反应活性基团共同与相应分子反应后，荧光发色团才具有强的荧光发射，因此可以通过红外荧光发射强度原位监控药物分子与靶向分子缀合效率，并应用于靶向介导的药物传输。

技术领域

本发明涉及有机桥接分子技术领域，尤其涉及一种含荧光发色团的缀合物、嵌段共聚物、靶向药物及其制备方法和应用。

背景技术

多肽、蛋白质及抗体与合成聚合物、药物和成像探针的共价功能化形成了重要的可应用于临床治疗的生物偶联物，与蛋白质-聚合物偶联物，抗体-药物偶联物一起，成为典型的例子。蛋白质-聚合物偶联物可追溯到1970年，Davis，Abuchowski和合作者报道了聚乙二醇(PEG)与牛血清白蛋白的偶联。这项技术现在被称为PEGylation且延伸到了许多聚合物类型上，如，响应性聚合物和两性离子聚合物。合成的聚合物接到蛋白质上如PEGylation能带来许多优点，包括增强蛋白质的溶解性和稳定性，减少免疫原性，增加血液循环半衰期，目前至少PEGylated蛋白质已被美国食品与药物管理局(FDA)认证。另一方面，抗体药物偶联物(ADCs)与能特异性靶向病变部位的单克隆抗体的结合能杀死癌细胞。两种FDA认证的ADCs，brentuximabvedotin(商品名，Adcetris)和曲妥单抗(商品名，Kadcyla)，是目前可商购的，目前临床上使用的ADCs约40种。

蛋白质-聚合物偶联物通过长出支链(graftfrom)、嫁接支链(graft to)和大单体共聚接枝(graft through)的方法来制备。抗体-药物偶联物和蛋白质-聚合物的制备都依赖于选择合适的高效的偶联反应和连接基元。对于蛋白质/抗体偶联物来说，选择不影响蛋白质/药物活性和抗体功能是最好的。典型的，可以通过蛋白质/抗体组织工程天然蛋白质特异性位点的改性(如，二硫键的还原，碳末端的改性，或多糖的氧化)，和直接利用特定氨基酸的特异性反应来实现。合成的功能性聚合物/药物共价接到蛋白质/抗体上主要利用了正交的click反应，如Staudinger反应，铜催化的叠氮-炔环加成(CuAAC)，张力促进的叠氮-环炔烃的环加成(SPAAC)，D-A加成，迈克尔加成，和由醛和酮形成肟/腙。新的设计原则的引入，如，模块化设计，温和的合成方式，光学示踪和多功能集成的能力，进一步促进了该领域的发展。

值得注意的是，即使是最优设计的蛋白质-聚合物偶联物，蛋白质功能和活性的明显减弱是不可避免的。一种解决方法是制备可断裂的生物偶联物，在体内随着时间的增加释放出天然的蛋白质。在细胞内化的过程中，ADCs应能有效释放出其活性的药物负载，以展现出细胞毒性。然而，监测发现蛋白质-聚合物偶联物和抗体-药物偶联物的偶联和随后释放蛋白质/药物的程度主要依赖于传统的非原位技术，如，十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，质谱(MS)，高效液相色谱(HPLC)，和体积排除色谱(SEC)。这阻止了对聚合物/药物偶联物在体外和细胞水平上的释放过程的实时监测。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种含荧光发色团的缀合物、嵌段共聚物、靶向药物及其制备方法和应用，能够通过红外荧光发射强度原位监控药物分子与靶向分子缀合效率，并应用于靶向介导的药物传输。

本发明提供了一种含荧光发色团的缀合物，具有以下任一结构：

其中，R₁和R₂为能够淬灭荧光发色团荧光并且能够进行“点击”反应的基团。

优选的，R₁为

R₂为