[发明专利]一种兰索拉唑化合物的晶型及其结晶制备方法

说明书

本发明涉及一种兰索拉唑晶型化合物晶型及其结晶制备方法。兰索拉唑晶型外观为棒状。TGA分析结果显示，在184℃±2℃有特征峰。在室温搅拌下，将兰索拉唑固体加入无水乙醇或乙酸乙酯中，配成0.015～0.03g/ml的悬浮液；放置于超声微波组合系统中同时进行超声与微波处理将固体完全溶解,得到澄清的溶液；向溶液中加入碳酸氢钠调节PH值为9～12；然后向溶液中滴加溶析剂；降温至0～5℃，养晶5～10h；用石油醚洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液,得湿产物；干燥后得到最终兰索拉唑晶型产品；纯度高于99％，收率高于90％，平均粒径在850～900μm，有利于后续的制剂、储存和运输；在药物制剂中有很大的优势。

技术领域

本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种兰索拉唑化合物的晶型及其结晶制备方法。

背景技术

兰索拉唑(lansoprazole)的化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式为C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子量为369.36，外观为白色结晶粉末。结构式如式(I)。

兰索拉唑(lansoprazole)是日本武田公司开发的质子泵抑制剂，作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，阻止壁细胞的H⁺运到胃中，从而抑制胃酸分泌。临床上用于胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，尤其对幽门螺杆菌起抑制作用。

兰索拉唑有多种晶型。European Journal of Pharmaceutical Sciences,4(SI)，1996，第182页提出了兰索拉唑A、B晶型，其中B晶型不稳定，但没有提供A、B晶型的X射线粉末衍射的数据。CN1681802A中提出了兰索拉唑D、E、F晶型。CN102180866A中提出了兰索拉唑M、N晶型。CN102234265A、CN102558154A等等，公开了众多不同的兰索拉唑的晶型。

尽管现有技术开发了众多兰索拉唑的晶型，但粒度普遍较低，依然存在稳定性低，堆密度小，流动性不好，存在安全隐患等问题。药物的流动性和稳定性等性质对药物的后续加工、运输、储存，保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。而晶体药物的物理性质是由分子在晶胞中的形态和取向决定的，因此还需开发优化的兰索拉唑新晶型。

发明内容

本发明公开一种兰索拉唑晶型化合物晶型及其结晶制备方法。

本发明所述的兰索拉唑化合物晶型的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.2±0.2，5.5±0.2，10.5±0.2，11.2±0.2，15.8±0.2，16.8±0.2，17.8±0.2，18.4±0.2，21.1±0.2，22.7±0.2，24.8±0.2，25.4±0.2，27.6±0.2，28.3±0.2度处有特征峰，如图1所示。

所述的兰索拉唑晶型，TGA分析结果显示，其在184℃±2℃有特征峰，为分解温度，如图2所示。

所述的兰索拉唑晶型，其外观如图3所示，为棒状。

本发明所述的兰索拉唑晶体化合物的制备方法：步骤如下：

(1)在室温、搅拌作用下，将兰索拉唑固体加入无水乙醇或乙酸乙酯中，配制成0.015～0.03g/ml的悬浮液；

(2)将悬浮液放置于超声微波组合系统中同时进行超声与微波处理将固体完全溶解,得到澄清的溶液；

(3)向超声后的溶液中加入碳酸氢钠调节PH值为9～12；

(4)然后向溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量为乙醇溶液的0.4～1.0倍；