[发明专利]一种匹维溴铵中间体2-溴-4,5-二甲氧基溴苄的制备方法

说明书

本发明提供了一种匹维溴铵中间体2‑溴‑4,5‑二甲氧基溴苄的制备方法：在非极性溶剂中，以溴酸盐、溴化物在硫酸的作用下发生氧化还原反应所释放出的溴为溴源，与式(1)所示的3,4‑二甲氧基甲苯进行芳环C‑H键的亲电溴代反应，反应完全后，加入引发剂和硫酸，进行苄位甲基C‑H键的自由基溴代反应，制得式(8)所示的2‑溴‑4,5‑二甲氧基溴苄；反应式如下所示。本发明采用一锅法进行，原料价廉易得，操作简便安全，降低了生产成本，并且显著提高了2‑溴‑4,5‑二甲氧基溴苄(8)的收率，收率高达85％，非常适用于工业化生产。

技术领域：

本发明涉及有机化学领域，涉及一种2-溴-4,5-二甲氧基溴苄制备方法。

背景技术：

匹维溴铵又称得舒特，英文名为pinaverium bromide，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药物，于1975年上市，已在50多个国家销售，市场前景极其广阔。2-溴-4,5-二甲氧基溴苄是合成匹维溴铵的关键中间体。现有技术一般采用采用3,4-二甲氧基苄醇与液溴反应，一锅法合成得到2-溴-4,5-二甲氧基溴苄[J.Org.Chem.,1987,52,704-706；J.Org.Chem.,2000,65,6398-6411；CN102060807]；或通过3,4-二甲氧基苄醇与液溴反应得到2-溴-4,5-二甲氧基苄醇，再2-溴-4,5-二甲氧基苄醇与三溴化磷反应得到2-溴-4,5-二甲氧基溴苄。也有文献报道以3,4-二甲氧基苯甲醛为基础原料，通过液溴在芳环上溴代、硼氢化钠还原羰基、三溴化磷苄位溴代等三步反应合成2-溴-4,5-二甲氧基溴苄的方法[Eur.J.Med.Chem.,2012,55,125-136；Org.Lett.,2014,16,484-487]。刘站柱课题组报道了以3,4-二甲氧基甲苯为基础原料，以N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作溴化试剂一锅法合成2-溴-4,5-二甲氧基溴苄的方法[Chin.Chem.Lett.,2003,14,371-374.]，但其产率只有38.6％。

现有技术以3,4-二甲氧基苄醇或3,4-二甲氧基苯甲醛为基础原料，价格昂贵，生产成本高，用有毒的液溴或三溴化磷为溴化试剂，操作危险、环境污染大；虽然以3,4-二甲氧基甲苯为基础原料，原料价廉易得，但以NBS作溴化剂，NBS的价格昂贵，有效溴含量低，所需用量大，而且产品的收率只有38.6％，因此该技术生产成本更高，不适于工业化。由于3,4-二甲氧基甲苯的市场售价比3,4-二甲氧基苄醇或3,4-二甲氧基苯甲醛的价格要低得多，若能找到一种操作简单、安全，生产成本低、环境污染小、易于工业化生产的溴化方法，将大大降低2-溴-4,5-二甲氧基溴苄的生产成本，从而降低匹维溴铵的生产成本。

现有技术通过3,4-二甲氧基甲苯与溴化试剂反应合成2-溴-4,5-二甲氧基溴苄，反应包括芳环C-H键的亲电溴代和苄位甲基C-H键的自由基溴代两步反应(如下反应式所示)：

第一步：芳环C-H键的亲电溴代反应

第二步：苄位甲基C-H键的自由基溴代反应

由于甲氧基为邻对位定位基，而且对芳环C-H键的亲电溴代反应具有强活化作用，因此原料3,4-二甲氧基甲苯(1)与溴化试剂发生芳环C-H键的亲电溴代反应时，可能形成(2)～(7)六种产物，而只有(2)才是合成目标产物2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(8)的原料，因此，如何提高第一步反应的选择性是提高2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(8)产率的关键因素。

发明内容

本发明需要解决的技术问题主要有三个：

一、提高原料3,4-二甲氧基甲苯(1)生成中间体2-溴3,4-二甲氧基甲苯(2)的选择性和收率；

二、提高2-溴3,4-二甲氧基甲苯(2)合成目标产物2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(8)选择性和收率；