[发明专利]1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种式(I)1H‑吲哚‑2‑甲酰胺衍生物及其制备方法，包括以下步骤：式(II)化合物与氢氧化钠进行水解反应，合成式(III)化合物；式(III)化合物与H₂NR₂进行酰胺化反应，合成式(IV)化合物；式(IV)化合物与卤代R₁进行亲核取代反应，合成式(V)化合物；式(IV)化合物与选择性氟试剂进行亲电取代反应，合成式(VI)化合物；式(VI)化合物与卤代R₁进行亲核取代反应，合成式(I)化合物。本发明公开的所述式(I)1H‑吲哚‑2‑甲酰胺衍生物是一类对CB2受体具有高亲和力、高选择性、高活性的激动剂，可潜在用于治疗多发性硬化症、自身免疫性疾病、骨质疏松症、关节痛、炎症痛、神经退行性等多种疾病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用，作为选择性大麻素2型受体激动剂，可用于制备治疗由大麻素2型受体介导的多发性硬化症的药物。

背景技术

大麻素受体属于G蛋白偶联受体大家族，7次跨膜结构，有两种亚型，一种亚型为大麻素1型受体(CB1)；另一种亚型为大麻素2型受体(CB2)。CB1受体和CB2受体的完整氨基酸序列有44％同源相似性，在7次跨膜区域有68％的同源相似性，人类CB1受体由472个氨基酸构成，主要分布在中枢神经系统，CB2受体由360个氨基酸组成，主要分布在外周神经系统(Van Sickle,M.D et al.Science 2005,310,329-332.)。大麻素受体属于Gi/o型G蛋白偶联受体，通过该种受体可以激活多重细胞内信号转导通路。G-蛋白偶联受体(GPCRs)是细胞膜表面受体最大的家族，其对例如激素，神经递质，有气味的的物质甚至光等物质与细胞反应起关键作用(KristiansenK.Pharmacol Ther.2004；103:21–80.)。异源三聚体G蛋白包括一个α亚基，和一个βγ二聚体，其中α亚基能够决定下游效应器与特定的GPCR相链接；βγ二聚体能与一些特异性亚基激活效应器(Cabrera-Vera TM et al.EndocrRev.2003；24:765–81.)。在基态条件下，α亚基与GDP结合，同时与βγ二聚体相连。当GPCRs被激活后，诱使α亚基将GDP转变为GTP，同时释放出βγ二聚体，使信号从游离的G_α-GTP和βγ二聚体发出。基于结构和下游信号的级联，G_α分为4个类型：Gαs，Gαi/o，Gαq和Gα12(Bartfai TJLB,et al.NatRev DrugDiscov 2004；3:577–626.)。受体偶联到Gαs(包括Gαs[s]，Gαs[l]，Gαs[xl]，Gαs[xxl]和Gαolf)激活腺苷酸环化酶，催化cAMP的产生。相反Gαi/o(包括Gαt[r]，Gαt[c]，Gαgust，Gαi1，Gαi2，Gαi3，Gαo1，Gαo2，Gαo3和Gαz)抑制cAMP产生。GPCR偶联到Gαq(包括Gαq，Gα11，Gα14和Gα15/16)激活磷脂酶Cβ，然后磷脂酶Cβ催化磷脂酰肌醇-4,5二磷酸分解成IP₃和DAG，IP₃激活内质网的Ca⁺通道，使Ca⁺释放至细胞质。GPCR具有的一般特征CB1和CB2受体都具有。