[发明专利]新型PD-1抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及作为PD‑1阻断剂的甾体类衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及下式I所示化合物、含有下式I化合物的药物组合物及所述化合物在治疗PD‑1介导的相关疾病以及制备治疗PD‑1介导相关疾病的药物中的用途：

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体来说，本发明涉及靶向hPD-1蛋白的甾体类衍生物及其应用。

背景技术

总所周知，人体内有个强大而复杂的免疫系统，它对外可以抵御入侵的细菌和病毒，对内可以清除损伤及衰老的细胞，甚至还可以监视突变的细胞。免疫系统主要分为抗原提呈细胞(APC)和T细胞。APC可以加工并提呈抗原，T细胞接受到APC提呈的特异性抗原信号，再在APC表面的共刺激分子的作用下，不断的增殖活化。T细胞的活化不仅需要APC提供的第一信号的刺激，而且需要共刺激分子提供的第二信号的刺激。这些共刺激分子不仅提供增强免疫的共刺激信号，而且还提供抑制免疫的共抑制信号，它俩共同作用从而达到条件免疫的效果。这些共抑制信号被称为免疫检查点。T细胞表面存在着一系列的免疫抑制性分子，如PD-1、CTLA-4、Tim-3、SLAM等，这些免疫抑制性分子可以与其相应的配体结合从而激活免疫抑制调节通路，导致T细胞功能的衰竭。其中，PD-1/PD-L1通路是目前的一个研究热点。

PD-1是T细胞表面一个重要的免疫抑制受体，由288个氨基酸组成的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，最初是通过消减杂交技术从小鼠处于凋亡状态的杂交瘤及造血祖细胞系克隆获得，被认为与细胞凋亡相关而命名为程序性死亡分子-1(programmed death-1，PD-1)。PD-1蛋白主要在T细胞、B细胞、NK细胞呈诱导性上调表达。PD-L1和PD-L2是PD-1的两个内源性配体，PD-L1在活化的T细胞、B细胞、单核细胞和多种类型的肿瘤细胞中均有表达，而PD-L2主要表达于活化的巨噬细胞、树突细胞、骨髓来源的基质细胞和个别肿瘤细胞上。因此，PD-L1比PD-L2更普遍。大量研究表明活化的T细胞上的PD-1与其配体相互作用可显著抑制效应性T细胞的生物学功能，从而可能会引起一些肿瘤的免疫逃逸、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病等的发生。阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的相互作用具有很好的应用前景。

目前针对于PD-1与PD-L1通路的抗体主要分为两种：1、结合PD-1，从而阻断PD-1与PD-L1的相互作用；2、结合PD-L1，从而阻断PD-1与PD-L1的相互作用。结合PD-1的抗体主要以Nivolumab和Pembrolizumab为代表；结合PD-L1的抗体主要以BMS-936559和MPDL3280A为代表。但是这些大分子的抗体药物具有生产成本高、易产生免疫原性等缺点。因此研究生产成本低、不易产生免疫原性、易透过组织，具有更好的稳定性的小分子药物具有良好的应用前景。据报道，施贵宝公司研究的化合物BMS-8，BMS-202与PD-L1具有很好的结合，为我们设计阻断PD-1/PD-L1的相互作用的小分子药物提供了参考。

综上所述，研究开发小分子抑制剂作为阻断PD-1/PD-L1相互作用的候选药物具有重要的临床意义和应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供能够作为阻断PD-1/PD-L1相互作用的小分子药物，这种小分子药物应具备生产成本低、不易产生免疫原性、易透过组织，具有更好的稳定性等优点。

在第一方面，本发明提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物在制备PD-1抑制剂中的用途：

式中，

A、B、C、D各自独立选自饱和或不饱和的5-6元碳环或杂环；

R₁选自：氢、羰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羧基、磺酸酯基、氰基、N,N-二烷基、C1-C6烷基甲酰氧基、C1-C6烷基甲酰氧基甲基、羟亚氨基；

m为0-6，优选1-4的任一整数；