[发明专利]一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶CDK9抑制剂

说明书

本发明涉及细胞周期蛋白依赖性激酶CDK9的抑制剂，其具有式(I)的结构。本发明还提供使用该抑制剂治疗与CDK9活性相关的癌症或癌前病症的方法和用途。

技术领域

本申请涉及作为细胞周期蛋白依赖性激酶CDK9的抑制剂的化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物或组合物抑制丝氨酸酸激酶活性的方法和用途。

背景技术

真核细胞的增殖分裂是一个精确而复杂的调控过程。增殖过程是通过细胞周期来完成的，细胞周期的有序进行是通过其严格的分子调控机制。目前已发现主要有三大类分子参与细胞周期调控：细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)、细胞周期蛋白(cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinaseinhibitors，CKI)，其中CDK处于中心地位。CDK家族已发现13个成员(CDK1-CDK13)，按其胞内功能不同分为两类：控制细胞周期的CDK和控制细胞转录的CDK。CDK9属于丝氨酸类激酶，它与对应细胞周期蛋白(cyclin)结合形成的复合物称为正性转录延长因子b(P-TEFb)，该复合物能够磷酸化RNA聚合酶Ⅱ(RNApolymeraseⅡ)和一些负性转录延长因子(NELF和N-TEF)从而使转录从起始部位得以延伸，是转录得以延长的核心分子(Sims RJ 3^rd等GenesDev,2004,18:2437-68；Yamaguchi Y等Mol Cell Biol,2002,22:2918-27)。研究发现CDK9的表达水平或(和)激酶活性的异常会引起细胞内多种蛋白表达或(和)其mRNA水平异常。其中已经证实且与肿瘤密切相关的就有抗凋亡蛋白如Bcl-2、细胞周期相关调节蛋白如cyclin D1、p53途径相关蛋白、NF-κB途径的某些蛋白和以及与肿瘤微环境有关的蛋白如VEGF等。可以说CDK9是肿瘤发生发展过程中最关键分子之一(Shapiro GI.J Clin Oncol,2006,24:1770-83)。

发明内容

本发明涉及细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：

其中Y选自对氟苯甲酰基、N任选被R₃基团取代的trans-4-氨基环己基、和N任选被R₃基团取代的trans-4-氨基环己基甲基；

Z选自NH、S和O；

R₁选自氢和卤素；

R₂选自氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、任选被R₄基团取代的C3-C6杂环烷基、和任选被R₄基团取代的苯基；

R₃选自C2-C6烷酰基和C1-C3烷氧基(C1-C3)烷基；

R₄选自氰基和卤素。

本发明还提供一种药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。

本发明还涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于治疗、预防或改善由丝氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及细胞周期蛋白依赖性激酶活性的疾病、障碍或病症的药物中的用途。其中，该疾病、障碍或病症优选是癌症。

附图说明

图1a-1d示出化合物1在MV4-11(图1a)、OCI-AML-3(图1b)、HL-60(图1c)及NB4(图1d)细胞株中对细胞信号通路的影响；