[发明专利]一种系统性预测组学变异对药效影响的方法

说明书

本发明涉及生物信息学技术领域，具体而言，涉及一种系统性预测组学变异对药效影响的方法，包括：1)、通过已知临床意义变异寻找决定药效的蛋白三维功能子区域，对基因/蛋白位点进行归类建立功能子区域数据库T2；2)、将未知临床意义变异与所述功能子区域数据库T2进行比对，通过分析未知临床意义变异与已知临床意义变异是否归属同一功能子区域、变异类型，以及氨基酸性质变化的是否相似预测未知临床意义变异是否和已知意义变异有相同的药效影响。本发明从多角度对未知临床意义变异对药效的可能的影响进行了预测，预测的准确度更高。

技术领域

本发明涉及生物信息学技术领域，具体而言，涉及一种系统性预测组学变异对药效影响的方法。

背景技术

全国肿瘤登记中心的陈万青等于2016年1月25日在CA Cancer J Clin杂志上发表了2015中国癌症统计数据。据报告，中国2015年有429.2万例癌症新发病例，281.4万例癌症死亡。恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的重大疾病之一，在癌症的传统治疗中，化疗是一种重要的治疗手段。但是，肿瘤对各种化疗药物的敏感性存在着明显的个体差异，通过检测患者化疗相关基因的单核苷多态性、微卫星不稳定性以及基因过表达情况，可以来预测患者对特定药物的敏感性和毒副作用的风险，从而对每个个体选择最合适的药物和剂量方案，最大化药物有效性且最小化毒副风险，以达到最佳的治疗效果。

随着精准医学的发展，越来越多的靶向药物被开发，并应用在癌症的治疗中。提高靶向治疗效果的重要前提是明确患者的组学变异信息。以常见的肺癌为例，EGFR基因突变是东亚患者包括中国肺腺癌中最常见的基因变异，EGFR-TKIs能使70％左右的突变患者获益。而50-60％的EGFR基因突变患者EGFR-TKIs治疗失败是源于T790M突变。靶向T790M突变的三代EGFR-TKIs(AZD9291)将使30％的EGFR突变患者再度获得生存效益，但是，C797s突变是AZD9291治疗失败的重要机制。并且RAS，RAF基因的突变与EGFR-TKIs耐药性相关。因此NCCN等权威指南明确要求用药前进行EGFR、RAS、BRAF等相关基因检测。而已发现的对非小细胞肺癌靶向治疗效果、预后造成显著影响的组学变异多达一百五十多种，NCCN指南、FDA、CFDA标出的靶标变异只是其中很小一部分。需要检测、分析、解读这些相关组学变异，以明确能从该类药物治疗中获益的患者群体，避免无效治疗的毒副作用和经济损失。

肿瘤的发生发展和肿瘤的治疗都与病人个体的组学变异紧密相关。一个肿瘤样本通过新一代测序技术(Next Generation Sequencing，NGS)检测分析可发现多个变异，其中只有不到10％的组学变异通过科研或临床研究已明确其意义和临床影响，另外90％的变异又称为未知意义变异(VUS，Variant of Uncertain Significance)，急需对其研究以明确其对疾病发生和/或药物响应的影响。

现有的一些技术或通过分析组学变异是否会使基因/蛋白失去功能，即预测变异是否为Loss of Function Variation，或通过通路分析技术，基于基因/蛋白参与的通路识别失去功能/获得功能的通路和网络信号，从而预测组学变异对一些靶向药物药效的影响。这种分析方法的前提是一个基因/蛋白上的变异对药物响应的影响是同一个方向。而实际上同一个基因/蛋白内，甚至同一个蛋白结构域上不同的变异都可能具有截然相反的药效影响，如EGFR同一个激酶结构域上的两个变异L858R和T790M变异，L858R会加强对包括吉非替尼、厄洛替尼等TKI类药物的敏感性，而T790M会形成包括吉非替尼、厄洛替尼等TKI类药物的耐药。这些同一基因、同一结构域上不同变异对药效影响的不同，不是能仅凭基因/通路失去或获得功能分析所能解释和预测的。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种系统性预测组学变异对药效影响的方法，以解决上述问题。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：