[发明专利]一种合成阿扎拉韦中间体的方法

说明书

本发明公开了一种合成阿扎拉韦中间体(1S,2R)‑1‑环氧乙基‑2‑苯乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，包括下列步骤：步骤1，将1‑苯基‑3‑丁烯‑2‑酮在手性氨基醇催化剂1作用下与2‑硝基苄胺发生不对称还原氨化反应，得到(S)‑3‑氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯；步骤2，将(S)‑3‑氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯与二碳酸二叔丁酯反应保护氨基得到(S)‑3‑N‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯；步骤3，将(S)‑3‑N‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯在手性螺烯酚酮铁络合物催化剂2的作用下与空气中的氧气发生环氧化反应，即制得(1S,2R)‑1‑环氧乙基‑2‑苯乙基氨基甲酸叔丁酯。本发明提供的阿扎拉韦重要中间体(1S,2R)‑1‑环氧乙基‑2‑苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，合成效率高，适于工业化生产，为制备阿扎拉韦及中间体提供了一条新的途径。

技术领域

本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种阿扎拉韦中间体(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

硫酸阿扎拉韦(式A)，由美国百时美施贵宝公司研制开发，2003年6月首次在美国上市，商品名为锐艾妥(REYATAZ)。硫酸阿扎拉韦是目前世界上最主要的抗艾滋病药物，该药物能持续强效抑制艾滋病病毒，因此，每日仅需服用1次，不良反应少，与其他抗HIV病毒感染药物相比，还具有吸收迅速、耐药性低、用药方便、对脂肪代谢的副作用小、在服药期间不干扰正常饮食等优点。研究还表明，与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗HIV病毒感染效果更好。

硫酸阿扎拉韦的制备方法已有文献报道，主要以式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯和2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯为原料，经开环、水解、胺解和成盐等反应制备的。

合成路线为：

式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯是合成硫酸阿扎拉韦的关键化合物，该手性环氧化合物具有两个手性中心，结构复杂，合成难度较高，对硫酸阿扎拉韦的合成具有重要的意义。目前已有关于式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的报道，化学合成方法主要是以含被保护的氨基的手性邻位二元醇为起始原料，经二酯化、部分水解和环氧乙烷化等反应制得。

合成路线为：

该合成方法不涉及手性中心的构建，起始原料为含有两个手性中心的氨基被保护的手性邻位二元醇，该化合物很难合成，不易得到，价格比较昂贵，不适于规模生产。

中国专利CN103468757和CN104911224以化合物B为起始原料，将化合物B中的酮羰基通过酶催化的方法不对称还原成手性氨基醇C，手性氨基醇C再经过成环等反应得到式(I)化合物。

该方法涉及一个手性中心的构建，起始化合物B为含有一个手性中心的氨基酮，该化合物也很难合成，不易得到，价格也比较昂贵；另外，该合成方法需在生物还原酶的催化下进行，一般生物酶不容易得到，因此，也限制了该方法的工业化应用前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯报道的技术中原料不易得、价格昂贵、不能工业化规模生产的缺陷，提供一种有效的制备式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、对环境友好，适合规模生产。

本发明的技术方案概述如下：