[发明专利]用于治疗神经退行性变疾病的α‑突出核蛋白和其疫苗的模拟表位

说明书

本申请是基于申请日为2009年2月23日，优先权日为2008年2月22日，申请号为200980105866.6(PCT/AT2009/000071)，发明名称为：“用于治疗神经退行性变疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模拟表位”的专利申请的分案申请。

本发明涉及一种待用于预防和/或治疗突触核蛋白病(synucleinopathy)的医药。

突触核蛋白病是一组具有下述共同病理学特征的不同神经退行性变疾病：在神经病理学检查中可检测出含有异常α-突出核蛋白(α-syn)蛋白质聚集于选定种群的神经元和神经胶质细胞中的特征性损伤。α-syn(起初鉴别为PARK1和PARK4)是广泛表达于新皮质、海马、齿状回、嗅球、纹状体、丘脑和小脑的140个氨基酸的蛋白质。α-syn还在造血细胞，包括B-、T-和NK细胞，以及单核细胞和血小板中高表达。其在这些细胞中确切的作用尚为未知，但已发现其涉及巨核细胞(血小板的前体)的分化。

最常见的突触核蛋白病包括但不仅限于Lewy体病(Lewy body disorder，LBD)，如帕金森氏病(PD)，帕金森氏病伴痴呆(PDD)，痴呆伴Lewy体，以及多系统萎缩(MSA)或神经退行性变伴脑铁聚集I型(Brain Iron Accumulation Type I,NBIA Type 1)。对这些疾病的现行治疗手段包括针对症状的药物，如L-多巴、抗胆碱能药以及单胺氧化酶抑制剂。然而，所有现行的治疗手段仅仅导致症状缓解，而无法在患者中诱导长期持续的疾病减轻作用。

Lewy体病是以震颤、强直、运动徐缓(bradykinesia)和脑中多巴胺能神经元的丧失为特征的进行性的神经退行性变疾病。在DLB和PDD的情况下，症状还包括认知缺损。在西方国家高于60岁年龄的人群中高至2％发展出PD/LPD的典型症状。目前，仅有针对症状的治疗方法。不幸的是，这些疗法仅仅提供对早期症状的暂时缓解，而无法停止疾病的进行。

PD/LBD的发病机理仍然未完全理解，但看来该疾病的发展牵涉到遗传易感性和环境因素。虽有遗传学方面的所有进展，PD/LBD仍主要是未知原因的散发病症(亦称为自发性PD/LPD)。罹患该疾病的患者在脑的皮质和皮质下区域内发展出称为Lewy体(LB)的特征性的泛素化(ubiquitinated)胞内包涵物(inclusion)。特别是在具有高多巴胺能神经元或神经投射(neuronal projection)的区域显示这种类型的病理学特征。

近来，数个研究显示突触蛋白α-syn在LBD发病中起中心作用。在LBD中，α-syn在遍及受影响的脑区域中的LB中积聚。此外，可以表明α-syn中的单个点突变(single point mutation)以及双倍或多倍增殖(duplication or multiplication)与罕见的家族型帕金森氏综合症相关。重要的是，基于来自转基因(tg)小鼠以及果蝇(Drosophila melanogaster)的过表达研究的结果，理解了其在PD/LBD发病中关键作用，这是由于这些动物模型模拟了PD的数种特征。

另一种非常重要的突触核蛋白病是多系统萎缩(MSA)。MSA是以耐L-DOPA帕金森氏综合症、小脑性共济失调和家族性自主神经异常症状为特征的自发的神经退行性变疾病。患者遭受影响不同脑区域，包括纹状体、黑质、小脑、脑桥以及下橄榄体和脊髓的多系统神经元丧失(neuronal loss)的痛苦。MSA以遍及中央神经系统的α-syn-阳性的神经胶质细胞质包涵物(glial cytoplasmic inclusion,GCI)和罕见的神经元包涵物(neuronal inclusion)为特征。这些包涵物与纹状体黑质变性(striatonigral degeneration)、橄榄体脑桥小脑萎缩相关，并涉及延髓和脊髓中的自主神经核。GCI对于MSA发病的重要性已被广泛接受，并因近来对分析在少突胶质细胞中α-syn过表达的作用的转基因小鼠模型的分析而格外显得重要。在过表达人类α-syn的tg小鼠中，观察到了似GCI聚集物和MSA的生物化学标记。